《Scientific Reports》：WNT inhibition activates interferon stimulated gene expression by alleviating epigenetic repression of endogenous retroviruses
编辑推荐：
针对WNT信号通路介导的免疫治疗抵抗问题，研究人员探讨了抑制WNT通路激活抗肿瘤免疫的机制。研究发现，WNT抑制可独立于IFN/JAK/STAT通路，通过增加内源性逆转录病毒（ERVs）位点染色质可及性，使其再表达并激活TBK1/IRF3双链RNA感知通路，从而驱动干扰素刺激基因（ISGs）表达，为克服免疫逃避提供了潜在治疗策略。
随着免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的应用日益广泛，越来越多的有力证据表明，活跃的WNT信号通路与免疫治疗的耐药性相关。这种关联性揭示了一个亟待解决的临床难题：为何部分患者对现有的免疫疗法不敏感？其背后的分子机制是什么？为了深入探究WNT信号通路如何限制抗肿瘤免疫，并寻找潜在的逆转策略，一项研究应运而生。该研究系统地考察了WNT抑制在多种携带不同WNT通路突变的人类癌细胞系中的反应，相关成果已发表于《Scientific Reports》期刊。
研究者们为了解答上述问题，采用了多种关键技术方法。研究主要使用了多种携带不同WNT通路突变的人类癌细胞系作为模型。通过药理学或遗传学手段抑制WNT信号通路，并利用RNA测序（RNA-seq）、染色质可及性测定（如ATAC-seq）以及双链RNA（dsRNA）的免疫荧光检测等技术，系统分析了抑制WNT对下游信号通路、基因表达和染色质状态的影响。关键分析聚焦于干扰素刺激基因（Interferon-stimulated genes, ISGs）的表达、TBK1/IRF3通路的活化以及内源性逆转录病毒（Endogenous retroviruses, ERVs）的表达变化。
WNT抑制激活干扰素刺激基因表达
研究人员发现，抑制WNT信号传导会诱导一系列干扰素刺激基因（ISGs）的表达。重要的是，这种诱导是独立于经典的干扰素（IFN）/JAK/STAT信号通路发生的，表明存在一种全新的调控机制。
TBK1/IRF3通路的激活
进一步机制研究表明，WNT抑制导致了TBK1/IRF3双链RNA感知通路的激活。这提示细胞可能感知到了某种内源性的双链RNA信号。
ERV位点染色质可及性增加与再表达
为了探究双链RNA的来源，研究团队将目光投向了内源性逆转录病毒（ERVs）。他们发现，WNT抑制能够显著增加基因组中ERVs所在区域的染色质可及性。染色质结构的开放使得原本被表观遗传沉默的ERVs得以重新表达。
ERV衍生的双链RNA驱动ISG表达
重新表达的ERVs转录本可以在细胞内形成双链RNA结构。这些内源性的双链RNA被细胞内的感知机制（如RIG-I/MDA5等）识别，进而激活下游的TBK1和IRF3。活化的IRF3入核，最终驱动了ISGs的表达。这一系列事件构成了WNT抑制激活ISG的核心通路：WNT抑制 → ERVs染色质开放 → ERVs表达 → 产生双链RNA → 激活TBK1/IRF3通路 → 诱导ISGs。
区别于其他致癌通路抑制的独特机制
研究还特别指出，WNT抑制导致的ISG表达增加并不涉及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的减弱。这与之前报道的抑制其他致癌通路（如RAS-MAPK通路）引发ISG表达的机制有所不同，突出了WNT通路在调控天然免疫反应中的独特作用。
结论与讨论
本研究揭示了WNT信号通路抑制抗肿瘤免疫的一种新颖表观遗传机制。活跃的WNT信号通过维持内源性逆转录病毒（ERVs）基因组的表观遗传沉默状态，阻止了内源性双链RNA的产生和随后TBK1/IRF3通路的激活，从而抑制了干扰素刺激基因（ISGs）的表达。这一机制独立于IFN/JAK/STAT信号，也不同于MAPK通路相关的ISG诱导方式。这一发现具有多重重要意义：首先，它从机制上解释了WNT信号通路驱动免疫逃避（immune evasion）的原因，将肿瘤细胞内在的致癌信号与对免疫系统的抵抗能力直接联系起来。其次，研究指出了几种潜在的治疗方向，包括靶向肿瘤的1型干扰素刺激和/或表观遗传疗法，这些策略可能有助于逆转由WNT信号介导的免疫抑制状态，从而提高免疫检查点抑制剂等免疫疗法的疗效。由于研究涵盖了多种肿瘤细胞系和WNT通路突变类型，该机制可能具有普适性，为针对WNT高活性肿瘤的联合免疫治疗提供了坚实的理论依据和新的思路。
