《Scientific Reports》：Prediction of Ki-67 expression in invasive breast cancer with dual-modality radiomics
编辑推荐：
本研究针对评估浸润性乳腺癌Ki-67表达（肿瘤侵袭性与增殖关键标志物）传统依赖有创活检、存在取样异质性的问题，研究人员开发了整合超声（US）与钼靶（MG）影像特征的影像组学（Radiomics）预测模型。研究结果表明，相较于单一模态，双模态模型能显著提升Ki-67表达预测的准确性（AUC达0.882），具有指导治疗决策的临床应用潜力。
在精准医疗的时代，对乳腺癌这种异质性极高的恶性肿瘤，我们不仅需要诊断，更需要对肿瘤的“性格”了如指掌。其中，一个名为Ki-67的蛋白扮演着关键角色，它就像肿瘤细胞的“增殖油门”，其表达水平越高，意味着肿瘤细胞分裂得越快，侵袭性越强，患者的预后通常也越差。目前，临床上评估Ki-67表达的金标准是病理活检后的免疫组化染色。然而，这个方法存在明显的“盲区”：它需要通过一根细针穿刺获取少量组织样本。肿瘤内部并非“铁板一块”，不同区域的Ki-67表达可能差异巨大，一次小小的穿刺很可能“一叶障目”，无法代表肿瘤的全貌。这种“取样误差”不仅影响初始评估的准确性，也让医生难以在治疗过程中对Ki-67水平进行动态、无创的监测，从而限制了根据肿瘤实时状态调整治疗策略的可能。有没有一种方法，能像“透视眼”一样，无创地、整体地评估肿瘤内部的增殖活性呢？这正是发表在《Scientific Reports》上的一项研究试图回答的问题。
研究人员将希望寄托于“影像组学”这门新兴技术。它相信，在常规的医学影像（如超声、钼靶）背后，隐藏着海量肉眼无法分辨的、关于肿瘤纹理、形状和异质性的量化特征，这些特征可能与肿瘤的生物学行为（如Ki-67表达）紧密相连。那么，能否利用这些影像特征构建一个预测模型，实现Ki-67表达的无创评估？更进一步，结合不同成像原理的超声（US，擅长观察软组织结构和血流）和钼靶（MG，擅长显示钙化和结构扭曲）两种模态的特征，是否能得到“1+1>2”的预测效果，提供比单一影像更可靠的判断？
为了回答这些问题，研究团队开展了一项回顾性研究。他们收集了2017年1月至2024年5月期间在福建中医药大学附属第二医院（Second Affiliated Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine）确诊的浸润性乳腺癌患者的影像与病理资料，最终纳入206名符合条件的患者，其中Ki-67低表达组（≤20%）98例，高表达组（>20%）108例。研究采用了几个关键技术方法：首先，由两名研究者使用ITK-SNAP软件分别在超声和钼靶图像上手动勾画肿瘤感兴趣区（ROI）；接着，利用Pyradiomics工具包从这些ROI中提取了海量的影像组学特征；为确保特征可靠性，对50例随机样本进行了观察者间一致性分析，仅保留组内相关系数（ICC）≥0.75的稳健特征；然后，通过最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归从海量特征中筛选出最具预测价值的关键特征；最后，使用支持向量机（SVM）、逻辑回归（LR）、随机森林和XGBoost四种机器学习分类器构建预测模型，并通过三轮五折交叉验证评估模型性能。模型的临床实用性通过决策曲线分析（DCA）进行评估，关键特征的重要性则通过SHAP（Shapley Additive exPlanations）值进行解读。
临床病理特征与Ki-67表达的关系
通过分析患者临床病理资料，研究发现Ki-67高表达（>20%）与更具侵袭性的肿瘤特征显著相关。具体表现为：更高的组织学分级（III级患者中，高Ki-67组占76.9%，而低Ki-67组仅占23.5%，p<0.001）、更大的肿瘤尺寸（2.1-5.0 cm的肿瘤在高Ki-67组中占61.1%，在低Ki-67组中占41.8%，p=0.019）、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阴性（p<0.001）、人表皮生长因子受体2（HER2）阳性（p=0.010），以及更具侵袭性的分子亚型（如Luminal B型、HER2阳性型、三阴性型，p<0.001）。这初步印证了Ki-67作为肿瘤侵袭性生物标志物的临床价值。
特征筛选与模型构建
经过严格的观察者一致性检验和LASSO回归筛选，研究分别从超声图像中保留了12个关键特征，从钼靶图像中保留了17个关键特征。当融合两种模态的特征时，共保留了42个联合特征用于构建模型。
模型性能比较：双模态模型的显著优势
在测试集的三轮五折交叉验证中，模型的性能得到了全面评估。结果显示，结合了超声和钼靶特征的“联合模型”表现最为出色，其曲线下面积（AUC）达到了0.882。这一成绩显著优于单一的超声模型（AUC=0.748）和单一的钼靶模型（AUC=0.771），统计比较显示p值小于0.05。联合模型在保持较高灵敏度（83.0 ± 9.3%）的同时，也具备了良好的特异性（73.0 ± 7.6%），表明其能较为平衡地识别出高Ki-67表达和低Ki-67表达的患者。
模型可解释性与临床效用
通过SHAP分析，研究人员揭示了哪些影像特征对预测Ki-67表达贡献最大。其中，基于纹理的特征，特别是来自超声图像的“us_Square_glszm_SizeZoneNonUniformityNormalized”（方形灰度区域大小矩阵的尺寸区域非均匀性归一化）等特征，成为了关键预测因子。这些特征量化了肿瘤内部纹理的均匀程度，高Ki-67表达的肿瘤可能表现出更不均匀的纹理模式。决策曲线分析（DCA）的结果从临床决策角度证实了联合模型的优越性。在20%至60%的阈值概率范围内，联合模型能为临床医生带来最大的“净收益”，这意味着相较于单一模态模型或“全干预/全不干预”的策略，使用该模型指导决策（例如，根据预测的Ki-67水平调整治疗强度）能在整体上使更多患者获益，同时减少不必要的干预。
研究结论与讨论
本研究的核心结论是：通过整合超声和钼靶的影像组学特征，能够构建出高性能的机器学习模型，实现浸润性乳腺癌Ki-67表达水平的无创、准确预测。双模态模型显著优于任何单一模态模型，这证明了多模态信息融合在提升预测精度方面的巨大价值。这项研究的意义在于，它为实现Ki-67的“影像学生物标志物”转化迈出了关键一步。该模型具有指导个性化治疗策略的潜在临床效用，例如，帮助医生在手术前或新辅助化疗前评估肿瘤的增殖活性，从而为调整治疗方案的强度（如更积极的包括新辅助化疗）提供依据，有望推动乳腺癌治疗向更精细、更动态的方向发展。
然而，作者在讨论中也客观指出了研究的局限性。首先，这是一项单中心回顾性研究，所构建的模型可能存在选择偏倚。为了增强模型的普适性和可靠性，未来需要在多中心、大规模的外部患者队列中进行验证。其次，尽管结合了临床病理因素，但如何更优化地整合临床特征与影像组学特征，构建“临床-影像”混合模型，是进一步提升性能的方向。最后，本研究得出的结论需要在前瞻性临床研究中进行验证，以最终确认其在真实世界临床决策中的有效性和实用性。
综上所述，这项研究展示了多模态影像组学在无创评估乳腺癌关键分子标志物方面的强大潜力，为克服传统活检的局限性提供了新的技术思路，是人工智能赋能精准肿瘤学的一个生动案例。
