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这篇综述系统地总结了近年新发现的脊髓淋巴系统的分布、功能及其在疾病中的作用。传统观点认为中枢神经系统缺乏淋巴管，但新证据揭示了沿脊髓轴线存在淋巴网络，包括脊髓、椎骨和椎间盘。这些脊髓脑膜淋巴管 (smLVs) 在调节脑脊液 (CSF) 引流、维持组织稳态和介导免疫反应中发挥双重功能。综述强调了脊髓淋巴功能障碍与脊髓病变、神经系统疾病和椎体退行性变的关联，并指出该领域研究尚不充分，有望为相关疾病的治疗干预提供新思路。
引言
淋巴系统曾被视为单向运输组织液和免疫细胞的管道，而中枢神经系统 (CNS) 更长期被认为是“无淋巴”区域。然而，近年的发现彻底改变了这一传统认知。研究人员在脊髓轴线，包括脊髓、椎骨和椎间盘周围，发现了淋巴网络的存在。这些脊髓淋巴管的发现，挑战了长期以来的解剖学教条，并为理解中枢神经系统与脊柱之间的相互作用提供了全新视角。这一新兴的“脊髓淋巴系统”正成为一个连接体液稳态、免疫和疾病的关键桥梁。
脊髓脑膜淋巴管 (smLVs)
发育与分布
识别脊髓脑膜淋巴管依赖于可靠的分子标记物，如 Prox1、podoplanin (PDPN) 和 LYVE-1。利用转基因报告小鼠和先进的成像技术，研究揭示了 smLVs 的分布特征。它们在硬脊膜上呈簇状、节段性分布，胸段和腰段的密度较高，而颈段和骶段较低。在背侧，smLVs 密度更高、连接更丰富，并与大脑池相连；在腹侧，它们在中线处并不连接。这些淋巴管包绕背根神经节 (DRG)，并伴随神经根和血管一同离开椎管。
与周围淋巴管类似，脑膜淋巴管的发育和维持依赖于 VEGF-C-VEGFR3 信号通路。有趣的是，颅内脑膜淋巴管在出生后开始发育，而可观察到的 smLVs 则在出生后第4天出现，并在第8天与颅内淋巴管连接。
smLVs 沿脊髓节段的引流功能
脑脊液流出途径已被研究近一个世纪。虽然颅内的流出途径（如通过筛板至深部颈淋巴结）已较为明确，但脊髓脑脊液流出的存在和机制一直存在争议。早期研究认为脊髓脑脊液主要通过静脉途径引流，或仅在病理状态下才通过淋巴管显著引流。
然而，现代技术如光片荧光显微镜 (LSFM) 和全组织免疫标记的应用，使得在健康小鼠中追踪脑脊液经 smLVs 引流的确定途径成为可能。研究表明，smLVs 介导的脑脊液引流是一个生理过程，而非病理假象。不同脊髓节段的引流能力差异显著。注射到蛛网膜下腔的示踪剂会随脑脊液流沿脊髓轴线广泛分布，而注射到脊髓实质的示踪剂则优先通过相应节段的淋巴管引流，这在胸腰段尤为明显。在脊髓各节段中，骶尾段的 smLVs 引流效率最高，尽管其绝对流出量仍低于颅脑膜淋巴管。
脑脊液从蛛网膜下腔运输到 smLVs 的确切机制尚未完全阐明。在颅脑膜淋巴管，按钮状和拉链状的内皮细胞连接分别介导脑脊液的吸收和集体引流，但 smLVs 的连接形态尚不清楚。此外，脊髓蛛网膜颗粒作为潜在的脑脊液-淋巴接口，其研究仍不充分。
smLVs 引流效率的调控
smLVs 的引流效率在生理和病理条件下变化显著。VEGF-C/VEGFR-3 信号通路与增强的淋巴引流关联最强，它能促进淋巴管生成并刺激收集管周围平滑肌细胞 (SMCs) 的收缩。值得一提的是，血管周围的平滑肌细胞是 VEGF-C 的主要旁分泌来源之一，可维持淋巴管的生长。
颅内压是另一个关键决定因素。颅内压升高会减少颈部淋巴引流，但同时增强脊髓脑膜淋巴液流，这反映了一种代偿性的脑脊液流出重新分布。当颅部流出途径受阻时，smLVs 表现出代偿性上调。
衰老会深刻损害脑膜淋巴功能。老年小鼠通过颈部和胸腰部淋巴结的示踪剂清除率显著降低，伴有淋巴管密度和功能的进行性下降。此外，smLVs 引流还表现出昼夜节律振荡，与类淋巴系统的流入动态呈负相关。在啮齿类动物中，类淋巴活动在休息期达到高峰，而在清醒期减弱；相反，smLV 介导的脑脊液流出在清醒期增加，表现出更强的示踪剂在脊髓中的扩散。这些相反的周期暗示了类淋巴流入和淋巴流出之间的协调交替。
smLVs 的免疫学功能与调节
随着 smLVs 的发现，脊髓被视为一个“免疫静止”区域，拥有在必要时能启动适应性反应的常驻免疫细胞。硬脑膜是协调中枢神经系统与外围免疫系统沟通的动态界面，其中包含巨噬细胞、树突状细胞、B细胞和T细胞等多种免疫细胞。
巨噬细胞在数量上和功能上占主导，它们与 smLVs 关系密切，并产生淋巴管生成因子，对 smLVs 的生长至关重要。在硬脑膜中，还存在类似黏膜相关淋巴组织的硬脑膜相关淋巴组织 (DALT)，包含增殖的B细胞、滤泡辅助T细胞和位于硬脑膜窦周围的浆细胞。这些结构介导体液免疫反应，并且可能是 tertiary 淋巴结构 (TLS) 的前体，后者在慢性炎症中出现，并已在多发性硬化 (MS)、脊髓损伤 (SCI) 和退行性脊柱疾病中检测到。
在颅部，脑膜淋巴管通过 CCR7-CCL21 趋化因子轴促进抗原和免疫细胞向深部颈淋巴结的引流，从而激活和成熟T、B细胞并促进抗体产生。功能失调的脑膜淋巴管会导致淋巴管退化及夸大的脑膜免疫激活。类比而言，smLVs 被认为在脊髓区域发挥类似作用，将来自脊髓微环境的抗原和免疫介质引流至腰部和髂部等区域淋巴结。然而，smLVs 介导的免疫活动的分子途径及其对脊髓免疫稳态和病理的贡献仍未明确。
常驻脊髓胶质细胞也参与免疫-淋巴系统的相互作用。小胶质细胞分泌 VEGF-C，后者与 VEGFR-3 结合，在促进淋巴管生成的同时抑制自噬，从而维持 M1 表型。这个自分泌 VEGF-C 环路加强了小胶质细胞的激活，但同时增强了炎性介质的淋巴清除，减轻了继发性损伤并促进了神经功能恢复。
smLVs 在疾病病理生理学及治疗潜力中的作用
smLVs 在疾病病理生理学中的作用是多方面且依赖于具体情境的，反映了其在脑脊液清除和免疫调节中的双重功能。这两种功能在疾病进展中经常相互交织。
多发性硬化
多发性硬化是一种中枢神经系统的慢性自身免疫性脱髓鞘疾病。研究表明，多发性硬化病变常与中重度椎管狭窄区域共存，提示存在机制关联。狭窄会降低静脉和脊髓的顺应性，引起静脉扩张和静脉反流，这些血流动力学变化在多发性硬化进展中也能观察到。这些血管改变可能因共享的解剖通路而损害类淋巴液流动。支持这一概念的是，磁共振成像和近红外成像显示，在多发性硬化早期，脊髓蛛网膜下腔内的脑脊液运动及其向实质的流入减少，且这种脑脊液流动受损先于免疫细胞浸润和髓鞘损伤。
由于皮质类淋巴功能障碍与脑膜淋巴引流减少有关，且脊髓淋巴管靠近狭窄区域，因此椎管狭窄可能通过压迫或扭曲 smLVs 而直接损害其结构和功能。这可能导致毒性蛋白和炎性细胞因子清除不足，从而加剧神经炎症和脱髓鞘。因此，针对 smLVs 的治疗策略，如通过 VEGF-C 治疗增强淋巴引流，或通过手术减压解除物理阻塞，可能为多发性硬化提供新的治疗途径。
