《Nature Communications》：Genetic variations interact with polybrominated diphenyl ether exposure to alter lipid homeostasis
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为解决个体对多溴二苯醚(PBDEs)暴露致血脂异常敏感性差异的分子基础不明这一难题，研究人员开展了整合暴露组、基因组与代谢组学的大规模人群队列研究，揭示了基因-环境交互作用通过影响甘氨酸转运等途径调控胆固醇积累的新机制，为精准识别高风险个体和干预提供了关键靶点。
在我们周围的环境中，许多化学物质正悄然影响着我们的健康，多溴二苯醚（Polybrominated diphenyl ethers, PBDEs）就是其中之一。这种曾经被广泛用作阻燃剂的化合物，如今在空气、灰尘乃至我们的食物链中都能被检测到。已有越来越多的研究表明，PBDEs暴露与血脂异常风险升高有关，可能导致动脉粥样硬化、冠心病等严重健康问题。然而，一个令人困惑的现象是，即使在相似的环境暴露水平下，不同个体罹患血脂异常的风险也存在巨大差异。这提示我们，个体的遗传背景可能在PBDEs的健康效应中扮演着关键角色。然而，究竟是哪些基因、通过怎样的机制，调控了我们对PBDEs暴露的敏感性？这个问题的答案长期悬而未决，成为了精准预防环境相关代谢性疾病道路上的一块绊脚石。为了揭开这个谜团，一个研究团队基于中国国家人体生物监测队列，开展了一项雄心勃勃的研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
为了回答上述问题，研究人员综合运用了多项前沿技术。研究的基石是中国国家人体生物监测队列，这为研究提供了大规模的人群样本和生物样本资源。在此基础上，团队整合了暴露组学、全基因组关联分析（Genome-Wide Association Study, GWAS）和代谢组学数据，以系统筛查与PBDEs暴露存在交互作用、进而影响血脂异常的遗传变异。在机制探索层面，研究使用了单碱基CRISPR/Cas9基因编辑技术，对筛选出的关键遗传变异进行了精确的功能验证，以证实其生物学效应。此外，还运用了双荧光素酶报告基因实验、染色质免疫共沉淀（Chromatin Immunoprecipitation, ChIP）等技术，深入解析了特定变异调控下游基因表达的分子通路。
研究结果
发现与PBDE暴露存在交互作用的遗传变异
通过对中国国家人体生物监测队列数据的分析，研究人员系统筛查了遗传变异与血清中PBDEs浓度的交互作用对血脂异常风险的影响。他们成功鉴定出3571个与PBDE暴露存在显著交互作用的遗传变异位点，这些变异共同影响了个体对PBDEs致血脂异常作用的敏感性。基于这些变异构建的多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS），能够显著提升对高PBDE暴露个体发生血脂异常的预测能力。这表明，综合考虑环境暴露和个体遗传背景，比单独使用其中任何一项指标，能更准确地识别出高风险人群。
rs9869609是与高胆固醇血症风险关联最强的候选因果变异
在众多交互作用变异中，位于12号染色体上的rs9869609位点脱颖而出。统计分析显示，该位点的G等位基因与高胆固醇血症风险呈现出最强的正相关（β = 1.18，错误发现率FDR = 0.0078），表明它可能是一个关键的候选因果变异。
rs9869609-G通过增强BHLHE40结合抑制SLC6A20表达
为了验证rs9869609的生物学功能，研究人员利用单碱基CRISPR/Cas9编辑技术，在细胞模型中精确引入了该位点的G等位基因。功能实验表明，携带rs9869609-G等位基因会显著下调其附近一个基因——SLC6A20（一种钠离子/氯离子依赖性脯氨酸和甘氨酸转运蛋白）的表达。进一步的机制探究发现，rs9869609-G等位基因创造了一个更强的转录因子BHLHE40（一种碱性螺旋-环-螺旋转录因子）结合位点。BHLHE40与DNA的结合通常起到转录抑制的作用。因此，增强的BHLHE40结合，直接导致了SLC6A20基因转录活性的降低。
SLC6A20下调损害甘氨酸转运并促进胆固醇积累
SLC6A20蛋白负责转运甘氨酸。研究发现，rs9869609-G等位基因引起的SLC6A20表达下调，直接损害了细胞的甘氨酸摄取能力。代谢组学分析也确认，甘氨酸以及甘油磷酸是PBDE暴露影响血脂异常的关键中介代谢物。这种甘氨酸稳态的破坏，最终导致了细胞内胆固醇的积累。重要的是，这种由遗传变异（rs9869609-G）引发的胆固醇积累效应，在2,2′,4,4′-四溴二苯醚（一种常见的PBDE同系物）暴露的环境下会被显著加剧，清晰地展示了基因与环境的协同作用。
结论与意义
这项研究系统阐明了遗传因素如何调控个体对常见环境污染物PBDEs代谢毒性的敏感性。它发现并功能验证了rs9869609等大量与PBDEs存在交互作用的遗传变异，其中rs9869609-G可通过增强转录抑制因子BHLHE40的结合，下调甘氨酸转运蛋白SLC6A20的表达，损害甘氨酸摄取，最终在PBDEs暴露背景下协同促进胆固醇积累，诱发血脂异常。该工作不仅为“基因-环境交互作用”影响复杂疾病提供了从统计关联到分子机制的完整证据链范例，更重要的是，它所构建的多基因风险评分和所揭示的SLC6A20/BHLHE40/甘氨酸代谢轴，为未来精准识别PBDEs暴露下的血脂异常高风险人群，以及开发针对性的干预策略（如甘氨酸补充或靶向该通路的药物）提供了重要的科学依据和潜在靶点。
