Cancer Cell：单细胞分析发现不同脑肿瘤的共同弱点

　　

5岁以下儿童患上中枢神经系统胚胎性肿瘤时通常预后不良。例如，即使采取积极的多模式治疗，松果体母细胞瘤的五年存活率仅为15-30%，而髓母细胞瘤G3亚型也仅为40-65%。

松果体母细胞瘤（PB）是一种高度恶性的胚胎性肿瘤，主要发生于儿童和青少年。该疾病包括几种不同的分子亚型，它们具有不同的驱动基因和临床预后。

为了揭示疾病的发育起源和发生机制，圣裘德儿童研究医院、丹娜-法伯/波士顿儿童医院癌症与血液疾病中心等机构的研究人员近日对目前最大规模的松果体母细胞瘤队列开展了单细胞转录组学分析。

他们发现，发育的松果体中存在一组光敏基因，这些基因对松果体母细胞瘤的形成至关重要。随后，他们将这一发现扩展到髓母细胞瘤和视网膜母细胞瘤，表明这些肿瘤存在共同的发育阶段，且可能存在共同的治疗依赖性。

这项研究结果于3月5日发表在《Cancer Cell》杂志上，有望助力新型治疗靶点的开发。

通讯作者、圣裘德儿童研究医院的Paul Northcott博士表示：“松果体母细胞瘤极为罕见；圣裘德儿童研究医院每年仅收治寥寥数例。通过与其他机构合作，我们能够更深入地了解了这些肿瘤的起源、它们的相同点或不同点，以及它们的弱点在哪里。”

在人类发育早期，脑细胞会快速增殖、分裂和迁移，形成松果体等复杂结构。这种松果状结构位于大脑中心，负责释放褪黑素等激素。

科学家们认为，松果体母细胞瘤的发生是由于松果体快速发育过程中出现了异常。不过，在探究异常机制之前，他们首先需要了解正常发育过程中的运作机制。为此，研究人员构建了首个涵盖所有细胞类型的正常松果体发育单细胞图谱。

之后，他们对38名松果体实质瘤患者的肿瘤样本开展了单细胞RNA测序分析，并将数据与正常松果体发育过程进行比较。整合计算分析将松果体母细胞瘤的起源定位于发育过程中短暂存在的松果体祖细胞。

通过扰动这些祖细胞中五个不同的松果体母细胞瘤驱动基因，研究人员构建了独特的小鼠模型。通过广泛的分子和组织学分析，这五种模型均高度复现了对应的人类亚型特征。

尽管不同亚型的癌症驱动基因各不相同，但它们均呈现一种显著的基因表达特征。“我们发现，与光敏感性相关的主题反复出现，” Northcott说。

“松果体在昼夜节律及视网膜光信号转导中发挥重要作用，因此它通常会表达一系列光感受器和光转导基因。这些基因不仅在松果体母细胞瘤中表达，而且表达水平非常高，这表明肿瘤可能对这些基因产生了依赖。”

“这种光敏特征让我们联想到在另一种脑癌亚型（髓母细胞瘤G3亚型）中观察到的相似机制，” Northcott谈道。

在深入研究其他癌症后，研究人员发现，尽管中枢神经系统肿瘤发生在不同部位，包括松果体、视网膜和小脑，但它们有着共同的肿瘤相关光感受器特征（TAPS）。这一组基因可能对这些癌症的形成和存活至关重要，提示可能存在跨肿瘤的脆弱性。

随后，他们利用CRISPR技术敲除了松果体母细胞瘤、髓母细胞瘤和视网膜母细胞瘤细胞中的特征基因，以观察其是否会影响肿瘤生长。结果显示，这三种癌症均对这些基因存在共同依赖性，因为肿瘤细胞在失去这些基因后便会死亡。

“我们发现了一组光敏基因，而特定癌症类型对其有很强的选择性依赖关系，” Northcott说。“这一发现有助于人们未来针对多种脑肿瘤类型的共同特征开展靶向治疗研究。”