综述：骨质疏松症的多组学研究：对分子机制、诊断和精准医疗的综述

《Cells》：TGF-β Regulates CD8+ T Cell Memory by Triggering mTORC1Weak-Mediated Activation of the Transcriptional FOXO1-TCF1-Eomes and Metabolic AMPK-ULK1-ATG7 Pathways Zhaojia Wu, Michelle Yu, Scot C Leary, Jianbo Yuan, Junqiong Huang and Jim Xiang

【字体：大中小】 时间：2026年03月06日 来源：Cells 5.2

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　　这篇综述全面梳理了多组学技术（包括基因组、转录组、蛋白组、代谢组、微生物组等）在骨质疏松症及骨质疏松-肌少症研究中的应用。文章展示了如何通过整合不同组学数据，揭示骨与肌肉退化背后的复杂分子网络、关键通路（如NF-κB、RANK/RANKL、铁死亡等）和新型生物标志物，并探讨了其在疾病分子分型、早期诊断、以及发现新治疗靶点方面的转化潜力。最后，文章指出了当前研究在样本量、验证和临床转化方面的挑战与未来方向。

引言

骨质疏松症是一种影响全球大量老年人的常见疾病，其特征是骨矿物质密度（BMD）降低和骨微结构恶化，导致脆性骨折风险增加。世界卫生组织将其定义为BMD的T值≤-2.5个标准差。近年来，“骨质疏松-肌少症”的概念被提出，强调骨质减少/骨质疏松与肌肉减少症（肌少症）常共同发生，二者在机械、旁分泌/内分泌信号传导（如肌因子、骨因子）及干细胞谱系分配等层面存在生物学关联。传统诊断工具如双能X线吸收测定法（DXA）和骨折风险评估工具（FRAX）有一定局限，而多组学技术为从系统层面深入理解骨骼肌肉健康的分子机制、发现早期生物标志物和个性化治疗靶点提供了强大工具。

方法

本综述采用了范围综述的方法，系统检索了截至2026年1月15日的PubMed、Embase和Scopus数据库，关键词包括“osteoporosis”、“osteosarcopenia”和“omics”。经过筛选，最终纳入了30项符合条件的研究。这些研究应用了包括转录组学、蛋白质组学、代谢组学、脂质组学、表观基因组学和宏基因组学在内的多种组学技术，并常与计算模型相结合进行多组学整合分析。

结果

1. 文献检索与纳入研究特征

初始检索获得433条记录，去重及筛选后，共有30项研究被纳入分析。这些研究涵盖了从骨质疏松症早期风险、骨量减少、绝经后骨质疏松症到肌少症和合并症（如1型糖尿病、动脉粥样硬化）等多种疾病阶段。使用的生物样本多样，包括血浆、血清、粪便、骨与骨骼肌组织、骨髓等。研究人群规模差异大，从单病例到超过百万参与者不等。

2. 多组学对骨质疏松症的深入洞察

多组学研究极大地深化了我们对骨质疏松症的理解，揭示了超越单一层次关联的整合生物学模式。

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关键通路与分子机制：研究一致地聚焦于骨重塑、免疫调节、细胞代谢和铁死亡等相关通路。免疫-骨骼相互作用是一个突出主题，核因子κB（NF-κB）信号、破骨细胞分化、巨噬细胞激活和炎症介质在转录组和蛋白质组分析中被反复识别。这些过程与代谢重编程紧密交织，脂质、氨基酸和能量代谢特征被证实影响骨转换和骨折风险。
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骨-肌轴与多系统视角：整合转录组和蛋白质组学的方法揭示了细胞骨架、线粒体和炎症通路将骨质疏松症与肌少症联系起来，支持了统一的肌肉骨骼老化过程概念。研究还将骨质疏松症视为一个多系统疾病，揭示了其与1型糖尿病等在自噬相关通路上的共同点，以及环境因素（如镉暴露）通过基因-环境相互作用调节疾病风险。
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肠道-骨骼轴：肠道-骨骼轴成为一个可重复出现的主题。研究发现特定肠道细菌物种和代谢物（如染料木黄酮）与BMD相关，微生物组-代谢物的相互作用为骨骼健康提供了非侵入性生物标志物和潜在的预防策略。例如，母亲肠道菌群衍生的染料木黄酮可通过调控后代代谢组、转录组和表观基因组来影响子代的骨发育。
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患者分层与精准医疗：多组学整合使对骨质疏松症患者进行分子亚型分类成为可能。例如，研究根据代谢相关基因表达谱确定了不同的代谢亚型（如糖酵解型、脂质/类固醇型），这些亚型可能与不同的临床表型和对干预措施（如钙补充）的反应差异相关。这凸显了精准医学方法的潜力。

3. 研究质量的批判性评价

该领域的研究方法学质量差异较大。许多研究样本量中等或偏小，为单中心设计，需要进一步验证才能广泛应用于临床。一些大型、具有全国代表性的横断面研究提供了有价值的群体水平见解，但多局限于现有变量，并侧重于预测模型而非机制理解。尽管一些先进机制研究（如使用多基因组测序技术和诱导多能干细胞来源的神经上皮干细胞进行功能测定）展示了方法学严谨性，但其普适性受限于极小的样本量。尽管存在创新的设计和强大的方法学框架，该领域在样本量、种族多样性、机制验证和临床转化适用性方面仍面临挑战。

讨论

本综述的发现表明，多组学方法正在通过揭示其复杂的、多层次分子架构，深刻地重塑对骨质疏松症的理解。证据综合表明，整合多个组学层面能够识别具有生物学意义的分子内型，这些内型超越了将BMD作为唯一疾病描述指标。

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转录组学作为分子表征和患者分层的基础层占据主导地位，与代谢组学等其他组学整合可构建调控网络。结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、孟德尔随机化（MR）和机器学习的高级计算与整合分析，加强了因果推断，揭示了与骨丢失相关的枢纽基因和免疫相关轨迹。
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基因组学与表观基因组学研究提供了对骨质疏松易感性和骨折风险的重要架构见解。结构变异分析揭示了拷贝数变异和结构变异在不同骨骼部位BMD变异中占相当大比例。大规模孟德尔随机化和数量性状位点（QTL）共定位研究进一步识别了导致骨质疏松表型的因果基因和调控机制。
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多组学整合研究为因果生物学通路和治疗靶点提供了有力证据。例如，将基因组学、转录组学、甲基化组学和代谢组学与整合相关性分析及孟德尔随机化相结合，成功识别了与BMD变异相关的因果生物标志物。
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蛋白质组学、代谢组学和脂质组学通过捕获与疾病早期和确立阶段相关的下游生化改变，增加了功能深度。它们识别了具有诊断潜力的循环生物标志物，并将氨基酸、甘油磷脂和脂质模块与亚临床及显性骨质疏松症联系起来。