《Cells》：Cytokines, Signaling and Epigenetic Mechanisms: Shaping the Acute Lymphoblastic Leukemia Microenvironment
Carolina Simioni and
Luca Maria Neri
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本综述系统总结了过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ（PPARβ/δ）在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中的调控作用及其治疗潜力。文章详细阐述了PPARβ/δ如何通过改善胰岛素抵抗、调节脂质代谢、抑制炎症与纤维化等关键机制，减缓疾病从单纯性脂肪肝（MASLD）向脂肪性肝炎（MASH）的进展，并探讨了其作为治疗靶点的前景。
1. 引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病，已成为全球最主要的慢性肝病病因，影响着约四分之一的人口。从单纯肝脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的进展，核心驱动因素包括肥胖、胰岛素抵抗及其引发的“脂毒性”状态。在这一过程中，有毒脂质、内质网应激和慢性炎症共同推动肝脏损伤、炎症和纤维化。然而，现有获批疗法主要靶向代谢通路，在改善纤维化方面效果有限且不均一。因此，急需能够同时针对肝脂肪变性、炎症和纤维化的多通路新策略。过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ正是这样一个整合多重机制的关键调节因子。
2. PPARβ/δ的结构、激活与肝脏表达
PPARβ/δ是核激素受体超家族的一员，与视黄醇X受体（RXR）形成异源二聚体发挥作用。它能通过经典的依赖过氧化物酶体增殖物反应元件的机制激活靶基因转录，也能通过不依赖反应元件的“反式抑制”机制，直接干扰促炎转录因子功能，从而抑制炎症基因表达。PPARβ/δ在肝脏多种细胞类型中均有表达，为它调控广泛的肝内病理生理过程提供了细胞基础。
3. PPARβ/δ在MASLD中的核心作用
在MASLD患者和动物模型中，肝脏PPARβ/δ的表达和功能均有所下降。大量证据表明，药物激活PPARβ/δ可改善从动物模型到人类受试者的多种MASLD相关表型。
4.1. 改善胰岛素抵抗与糖稳态
作为MASLD的肝脏表现，胰岛素抵抗与肝内异位脂质堆积密切相关。PPARβ/δ的激活能显著改善胰岛素抵抗，其机制包括：增强肝脏和外周组织的脂肪酸β-氧化；激活AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）；通过抑制IL-6（白细胞介素6）诱导的信号传导通路，或与T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶45相互作用，来改善胰岛素信号通路。
4.2. 调控脂质代谢与肝脏脂肪变性
肝脂肪变性是触发后续炎症和纤维化的初始步骤。PPARβ/δ激活可以从多个层面减少肝脏脂肪：促进脂肪酸氧化，减少用于合成甘油三酯的底物；抑制由固醇调节元件结合蛋白-1c调控的从头脂肪生成；通过调节肝因子如成纤维细胞生长因子21的分泌，产生全身性的有益代谢效应。这些作用最终降低了肝脏的“脂毒性”。
4.3. 改善动脉粥样硬化性血脂异常
动脉粥样硬化性血脂异常是MASLD患者心血管疾病风险增高的重要因素，其特征为高甘油三酯、高小而密低密度脂蛋白胆固醇和低高密度脂蛋白胆固醇。PPARβ/δ激活可显著降低血浆甘油三酯，提高高密度脂蛋白胆固醇水平，并促进胆固醇经肠道排泄，从而全面改善血脂谱。
4.4. 延缓从单纯脂肪变性向MASH的进展
脂毒性是推动疾病向MASH发展的关键。PPARβ/δ的激活能够减少肝脏中有毒脂质的储存，并发挥强大的抗炎作用。其机制包括：促进肝脏库普弗细胞向抗炎的M2表型极化；抑制核因子κB和信号传导及转录激活蛋白3等促炎转录因子；抑制NLRP3炎性小体激活。在纤维化方面，研究结果存在不一致，提示PPARβ/δ的作用可能具有配体特异性和环境依赖性，在不同细胞类型（如肝星状细胞）和疾病阶段可能产生不同影响。
5. PPARβ/δ作为人类MASLD治疗靶点的前景
尽管PPARβ/δ激动剂在临床前模型和早期临床试验中显示出改善胰岛素敏感性、肝脂肪变性、炎症和血脂的潜力，但在大型III期临床试验中，如针对MASH的elafibranor，未能达到主要组织学终点。选择性PPARβ/δ激动剂seladelpar也在针对MASH的II期试验中未显示出显著降低肝脏脂肪含量的优势。值得注意的是，elafibranor和seladelpar已分别获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎，表明这类药物的安全性在特定适应症中得到认可。这提示，单靶点治疗可能不足以完全逆转MASH这种复杂疾病。未来发展方向可能在于开发与甲状腺激素受体β激动剂、GLP-1受体激动剂等具有互补机制药物的联合疗法。此外，性别差异、受体昼夜节律、个体遗传及表观遗传背景、以及肠道菌群等因素，都可能影响PPARβ/δ靶向治疗的效果，是未来个性化治疗需要考虑的方向。
