综述：儿童实体瘤中的非编码RNA：认知进展与关键知识缺口

《Cells》：Noncoding RNAs in Pediatric Solid Tumors: Advances in Understanding and Critical Knowledge Gaps Graham Duff, Christine Mella, Alexa Amato-Loudon, Meredith Farrell, Rachael Aldridge and Hope C. Ball

本文系统回顾了ncRNA在儿童实体瘤中的核心角色，聚焦miRNA、lncRNA和circRNA在肿瘤发生、进展、转移及治疗反应中的调控机制，并探讨了其作为生物标志物和治疗靶点的潜力，旨在指出当前研究的空白以指导未来探索。

在儿童癌症的独特世界中，病因往往根植于发育失调而非长期致癌物暴露。尽管诊疗技术的革新已提升了许多患儿的生存率，但针对转移性、复发性或耐药性疾病的治疗选择依然有限。这凸显了深入探索这些疾病背后遗传与表观遗传改变的必要性。其中，非编码RNA（ncRNA）——一类不编码蛋白质但能在表观遗传、转录及翻译层面调控基因表达的功能性RNA分子——正成为理解儿童实体瘤的新焦点。

本文聚焦于六种主要的儿童实体瘤：髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肝母细胞瘤、骨肉瘤和尤文肉瘤，深入梳理了微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）在其中扮演的多面角色。

非编码RNA的生发、功能与疾病关联

ncRNAs是一个大家族，包括miRNA、lncRNA、circRNA等。它们共同维持细胞与组织稳态，其失调会导致包括癌症在内的人类疾病。

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  miRNA是长约22个核苷酸的小RNA，通过与靶信使RNA（mRNA）的3‘端非翻译区结合，导致mRNA降解或翻译抑制，从而精密调控基因表达。在儿童癌症中，miRNA作为致癌通路的调节因子、凋亡和细胞代谢的参与者，其生物标志物和治疗靶点潜力备受关注。
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  lncRNA是长度超过200个核苷酸的模块化RNA，具有组织和细胞谱系特异性的时空表达模式。它们通过充当miRNA“海绵”，或与蛋白质、mRNA、DNA相互作用，以及染色质关联等方式，在癌症中调节细胞代谢、信号传导和转录过程。
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  circRNA是由前体mRNA反向剪接形成的单链共价闭合环状RNA。它们可作为miRNA海绵，或与RNA结合蛋白等相互作用，调节基因/蛋白功能和稳定性，在正常细胞分化和胚胎发育中起作用，其异常与阿尔茨海默病、帕金森病、糖尿病和癌症等多种疾病相关。

下一代测序技术持续揭示儿童癌症细胞系和患者样本中的ncRNA谱，加深了我们对ncRNA改变与疾病类型、分期及治疗反应之间关联的理解，这有望为发现疾病特异性生物标志物和新型治疗靶点提供信息。

非编码RNA在儿童实体瘤中的具体作用

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  髓母细胞瘤：作为最常见的儿童中枢神经系统胚胎性肿瘤，其不同分子亚型（WNT、SHH、Group 3、Group 4）展现出独特的miRNA谱。例如，WNT亚型中miRNA-206、-183等表达降低；SHH亚型中miRNA-17-92簇表达上调。lncRNA如HOTAIR、TP73-AS1在肿瘤中显著增强，促进肿瘤发生。circRNA如circ_SKA3表达上调，可促进肿瘤侵袭。
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  视网膜母细胞瘤：最常见的儿童眼内恶性肿瘤。研究发现，miRNA-320a可通过抑制TUSC3₃促进肿瘤增殖和抗凋亡；miRNA-222通过抑制VHL促进化疗抵抗。lncRNA如MALAT1、NEAT1、XIST通过海绵吸附多种miRNA促进肿瘤生长、EMT和化疗抵抗。circRNA如circ-DHDDS、circ-FAM158A则显示促癌作用，而circ-TET1、circ-SHPRH具有抑癌功能。
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  横纹肌肉瘤：恶性软组织肿瘤，主要分腺泡型（ARMS）和胚胎型（ERMS）。ARMS中PAX3-FOXO1融合基因导致miRNA-486-5p/-9-5p上调，miRNA-27a/-221/-222下调。ERMS中miRNA-130a/b上调。关于lncRNA和circRNA在此病中的研究相对有限，已知lncRNA如lncMYCNOS、SYISL、NEAT1能促进肿瘤生长或降低分化，circ-AFF1可增加细胞迁移。
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  肝母细胞瘤：主要影响3岁以下儿童的罕见肝脏恶性肿瘤。WNT和PI3K/Akt/mTOR通路相关miRNA（如miRNA-193b, -760, -23a-5p, -193a-5p）发挥重要作用。lncRNA如MIR205HG、TUG1、HOXA-AS2通过MAPK和PI3K/Akt通路增强肿瘤侵袭和增殖。circRNA如circ_0015756、circHMGCS1 (circ_0072391) 显示促癌特性，而circMTO1、circEPB41L2则可能抑制肿瘤进展。
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  骨肉瘤：最常见的儿童原发性骨肿瘤。lncRNA如MALAT1通过PI3K/Akt通路促进增殖转移；HOTAIR通过Akt/mTOR通路促进发病；CRNDE通过WNT/β-catenin等通路促进转移、EMT和增殖。circRNA如circ-FOXM1通过海绵吸附miRNA-320a/b激活WNT通路；circDOCK1通过增强IGF-1R等表达导致凋亡和化疗抵抗。
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  尤文肉瘤：罕见的骨与软组织肉瘤。miRNA-30d, -125b, -21通过抑制BAX抗凋亡；Let-7a和Let-7b则具有抑癌作用。lncRNA如PncCCND1_B、FOXP4-AS1通过海绵机制促进进展。目前对circRNA的研究极少，仅知circZNF609与EWS-FLI1基因融合相关，可通过吸附miRNA-145-5p促进转移、抑制凋亡。

挑战与未来方向

尽管对癌症相关ncRNA变异的认知已大幅提升，但基于ncRNA的疗法仍受限于脱靶效应、药物毒性，以及对ncRNA功能和疾病/阶段特异性的认知空白。例如，在横纹肌肉瘤、尤文肉瘤中，对lncRNA和circRNA的作用了解甚少；不同疾病亚型之间、复发前后、原发与转移病灶之间的ncRNA谱差异仍是未知领域。

未来的研究需要深入探索这些关键知识缺口，这将极大促进生物标志物和治疗靶点的识别，最终为提高生存率和患者生活质量带来新希望。