《Cells》：Peroxisome Proliferator-Activated Receptor β/δ: A Link Between Metabolism, Inflammation, and Fibrosis in Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease
Xavier Palomer,
Jue-Rui Wang,
Xiaoman Tang,
Siyuan Wu,
Ricardo Rodríguez-Calvo,
Walter Wahli and
Manuel Vázquez-Carrera
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这篇综述深入探讨了非编码RNA（ncRNA，包括miRNA、lncRNA、circRNA）在儿童实体肿瘤（如髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肝母细胞瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤）发生、进展、治疗反应和作为生物标志物方面的关键作用。文章系统回顾了各类ncRNA的生物发生机制及其通过调控WNT/β-catenin、PI3K/AKT/mTOR等重要通路影响肿瘤生物学行为的证据，并指出了当前研究的空白与未来将ncRNA知识转化为临床诊疗策略的潜力。
在儿童癌症的研究版图中，实体肿瘤占据了约60%的病例。与成人癌症多源于致癌物暴露导致的基因突变不同，儿童癌症的病因常源于发育失调。尽管诊疗技术进步提升了总体生存率，但对于转移性、复发性或耐药性病例，治疗选择依然有限。近年来，非编码RNA（ncRNA）——这些不编码蛋白质却能调控基因表达的RNA分子——在癌症发病机制中的作用日益凸显，为理解儿科实体肿瘤提供了新视角。
非编码RNA家族：从生成到功能
ncRNA是一个大家族，主要包括微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）。miRNA是长度约22个核苷酸的小分子，通过与靶信使RNA（mRNA）的3‘非翻译区（3’UTR）结合，导致mRNA降解或翻译抑制，从而精细调控基因表达。lncRNA长度超过200个核苷酸，具有组织特异性表达模式，能通过RNA-RNA、RNA-蛋白质或RNA-DNA相互作用，甚至通过染色质修饰，在表观遗传、转录及转录后水平发挥复杂的调控功能。circRNA则是一类共价闭合的环状RNA分子，由前体mRNA通过反向剪接形成，能够作为“分子海绵”吸附miRNA，或与RNA结合蛋白相互作用，从而影响基因功能和信号通路。
儿童实体肿瘤中的ncRNA景观
髓母细胞瘤（MB）
作为最常见的儿童中枢神经系统胚胎性肿瘤，MB可根据分子特征分为WNT型、SHH型、第3组和第4组（非WNT/非SHH）。不同亚型表现出独特的ncRNA谱。例如，在WNT型MB中，miRNAs-206、-183、-133b等表达下调，导致其致癌靶点过表达。SHH型MB中，miRNA-17-92簇（包括miR-18a, -19a等）的上调促进了肿瘤增殖。而在侵袭性更强的第3组MB中，miRNA-183-96-182簇的上调促进了细胞迁移。lncRNA如HOTAIR和TP73-AS1在MB中表达升高，通过吸附miRNA促进肿瘤发生。环状RNA circ_SKA3的上调则通过维持细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）的活性来促进肿瘤侵袭。
视网膜母细胞瘤（RB）
RB是一种常见的儿童眼部恶性肿瘤，主要由RB1基因失活引起。多种ncRNA参与其进程。致癌性miRNA-320a通过抑制肿瘤抑制候选基因3（TUSC3）来促进RB细胞增殖和抗凋亡。lncRNA MALAT1则通过吸附miRNA-20b-5p来上调STAT3表达，并吸附miRNAs-124和-598-3p导致化疗耐药。环状RNA circ-DHDDS通过吸附肿瘤抑制因子miRNA-361-3p来促进RB进展。
横纹肌肉瘤（RMS）
RMS是一种来源于肌源性细胞的软组织肉瘤，主要分为腺泡型（ARMS）和胚胎型（ERMS）。ARMS中常见的PAX3-FOXO1融合基因会导致miRNA-486-5p和miRNA-9-5p表达上调，促进细胞增殖和侵袭，同时抑制肿瘤抑制性miRNAs-27a、-221和-222。在ERMS中，miRNA-130a/b的上调降低了过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）的表达。关于lncRNA和circRNA在RMS中的研究相对较少，已知lncRNA H19通过上调miRNAs-675-3p和-375-5p来促进肌源性分化，而circ-AFF1则在两种亚型中均上调，并通过改变细胞粘附来增加细胞迁移。
肝母细胞瘤（HB）
HB是影响幼儿的罕见恶性肝脏肿瘤。WNT信号通路在HB进展中至关重要，与此相关的miRNAs如miR-193b、-760和-23a-5p已被识别。PI3K/AKT/mTOR通路的失调也涉及miRNAs-193a-5p、-495和-206。一些lncRNA如MIR205HG和HOXA-AS2通过MAPK和PI3K/AKT信号通路增强肿瘤细胞的干性、侵袭和增殖。环状RNA circHMGCS1作为miR-503-5p的分子海绵，导致胰岛素样生长因子（IGF）/PI3K/Akt通路异常激活和谷氨酰胺代谢改变。
骨肉瘤（OS）
OS是最常见的儿童原发性骨肿瘤，具有高度遗传异质性。lncRNA在OS中扮演着调控转录、表观遗传等重要角色。例如，lncRNA HIF2PUT的下调与不良预后相关。MALAT1通过PI3K/Akt通路过激活和抑制高迁移率族蛋白B1（HMGB1）来增加OS细胞增殖和转移。HOTAIR则通过激活Akt/mTOR通路促进OS发病。环状RNA如circ-FOXM1通过吸附miRNAs-320a和-320b激活WNT通路，促进增殖和迁移。circDOCK1的上调则通过增强胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）等表达导致凋亡抵抗和化疗耐药。
尤文肉瘤（ES）
ES是一种罕见的侵袭性骨与软组织肿瘤，通常涉及EWSR1与FLI1等基因的融合。miRNA-30d、-125b和-21的上调通过增强Bcl-2相关X蛋白（BAX）表达来阻止癌细胞凋亡。let-7家族则发挥肿瘤抑制作用，其中let-7a与EWSR1 mRNA形成RNA诱导沉默复合体（RISC）抑制蛋白产生，let-7b靶向RAS通路并降低肿瘤微环境（TME）中缺氧诱导因子1α（HIF1α）的表达。目前对ES中lncRNA和circRNA的研究有限，已知lncRNA METTL3通过与miRNA-124-3p竞争性结合促进细胞迁移，而circZNF609与EWS-FLI1融合基因相关，并通过吸附miRNA-145-5p来促进转移和抑制凋亡。
挑战与未来方向
尽管对ncRNA在儿科实体肿瘤中的作用理解已取得显著进展，但将其转化为临床应用仍面临挑战。这包括ncRNA作用的细胞和组织特异性、脱靶效应、药物递送问题以及对其在疾病不同阶段（如原发与转移、复发前后）表达变化认知的不足。未来的研究需要填补这些知识空白，明确不同疾病亚型间的ncRNA谱差异，并探索将其作为高灵敏度生物标志物和精准治疗靶点的潜力。通过跨学科合作和持续探索，针对ncRNA的创新策略有望为改善儿童癌症患者的预后和生活质量开辟新的道路。
