《Breast Cancer: Targets and Therapy》：A Brand-New Drainage Fluid Predictor, ICAM-1 for Implant Loss After the Immediate Reconstruction of Breast
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语：乳房切除术后的即刻植入物重建是乳腺癌患者的重要选择，而植入物丢失是其最严重的并发症。本文首次在引流液中发现了细胞间粘附分子-1（ICAM-1）可有效预测乳房植入物失败。研究表明，在引流管拔除时引流液中ICAM-1水平升高是植入物失败的关键指标，并证实术后腔内地塞米松冲洗可降低ICAM-1水平，逆转即将发生的植入物丢失，为临床早期干预提供了潜在新靶点。
文章内容归纳总结
摘要
背景：近40%的乳腺癌患者不适合保乳手术。即刻植入物乳房重建是这些患者的首选方案，而该手术最严重的并发症是植入物丢失。目前尚无可预测植入物失败的细胞因子。本研究旨在识别一种预测植入物丢失的引流液生物标志物，并评估对高风险病例进行地塞米松冲洗是否能降低植入物失败率。
方法：在2022年12月至2024年3月期间，对接受乳房切除术并即刻植入物重建的患者进行了一项回顾性队列研究。应用蛋白质芯片分析植入物包膜腔引流液中的细胞因子，以识别与植入物失败相关的细胞因子。
结果：初步选取3名植入物失败患者和3名植入成功患者进行蛋白质芯片分析。分别在术后24小时、引流管拔除时和植入物失败发生时三个时间点采集引流液样本。该分析确定细胞间粘附分子-1（ICAM-1）为符合预测植入物失败标准的候选标志物。随后，在另一队列中验证了ICAM-1的预测潜力。结果显示，拔管时引流液中ICAM-1水平可有效预测乳腺癌即刻乳房重建后的植入物失败。此外，回顾性分析显示，腔内使用地塞米松冲洗显著降低了引流液中的ICAM-1水平，并逆转了即将发生的植入物丢失。
结论：数据证实了ICAM-1作为乳房植入物失败的预测因子的潜力。腔内地塞米松冲洗可有效预防植入物丢失。
引言
乳腺癌已成为人类第二大常见恶性肿瘤，主要影响女性。全球和中国乳腺癌发病率持续上升，对女性健康构成重大威胁。虽然保乳手术（BCS）在中国的应用增加了20%，但仍有40-50%的患者需要进行乳房切除术。对于这些患者，乳房重建是一个重要的考量。与自体重建相比，植入物重建操作更简单，失败率更低，美学效果良好，因此在乳腺外科医生中获得了广泛接受。此外，即刻重建相较于延迟重建具有优势，包括更佳的美容效果、更快的恢复速度和更少的并发症，使其成为乳房重建的首选方法。
即刻植入物乳房重建已成为接受乳房切除术的乳腺癌患者的首选手术方式。然而，该技术伴随着多种并发症，包括感染、皮肤坏死、植入物暴露，以及尤其值得关注的植入物丢失。已有研究确定了肥胖、吸烟、糖尿病和使用过大的植入物等因素是植入物失败的独立风险因素。然而，这些因素并未完全阐明植入物失败的根本原因，且早期预测指标尚无报道。因此，本研究旨在通过分析即刻植入物重建的乳腺癌患者的引流液，寻找可能作为植入物失败早期指标的细胞因子，最终促进及时干预以防止植入物丢失。
材料与方法
伦理批准与患者同意：本研究程序经西安交通大学第二附属医院伦理委员会批准。所有受试者均在知情同意后参与。
患者：本研究回顾性分析了2022年12月至2024年3月期间，在西安交通大学第二附属医院综合乳腺中心和中国通用技术西安北环医院接受乳房切除术并进行即刻植入物重建的232名早期乳腺癌患者。共收集了106名患者的引流液样本。
纳入与排除标准：纳入标准包括：女性、浸润性乳腺癌或乳腺原位癌、有保乳手术禁忌症或拒绝保乳手术、皮下组织厚度可接受、乳晕下活检证实为无肿瘤且阴性、已签署知情同意书、临床病理学资料可用、乳房下垂1-2级。排除标准包括：转移性乳腺癌、未实现R0切除、皮肤侵犯或卫星结节、有严重基础疾病或心肺功能不全无法耐受全身麻醉、临床病理学资料缺失、乳房下垂3级。
引流管拔除指征与引流液采集：当24小时引流量连续两天维持在20毫升以下时，考虑拔除引流管。在拔管前、植入物暴露或移位时常规采集引流液样本进行细胞因子芯片分析。在选定的患者中，术后24小时额外采集样本。约1-2毫升引流液被收集并储存在-80°C。当发生植入物暴露或丢失时，进行常规细菌培养。
假体腔内冲洗标准：在临床实践中，对选定的患者进行假体腔冲洗。指征包括引流液浑浊、局部红肿、引流持续超过14天。操作包括通过引流管灌注20-30毫升生理盐水与5毫克地塞米松的混合液，保留2小时后施加负压，每周重复两次，直至达到拔管标准。
植入物失败的定义：覆盖植入物的皮肤出现红斑、肿胀和溃烂，随后导致植入物暴露。溃烂的皮肤无法自行愈合，且干预措施已被证明无法实现伤口愈合或保留假体。
定量人体细胞因子检测与分析：使用高密度蛋白质芯片对引流液样本进行分析，检测超过400种细胞因子，涉及超过80条信号通路。具体操作方法包括样品稀释、抗体孵育、洗涤、信号检测与数据分析。
统计分析：所有统计分析使用统计产品与服务解决方案软件25.0版进行。连续变量以均值或中位数表示，并根据数据的正态性和方差齐性检验结果，使用方差分析（ANOVA）和t检验进行比较。分类变量以比例表示，使用卡方检验和Fisher精确检验进行比较。双侧P值小于0.05被认为具有统计学意义。
结果
患者筛选与临床病理信息：在符合纳入标准的301例病例中，232名患者有完整数据，从106名患者处收集了引流液标本。所有入选患者均为女性，其中67名年龄在45岁以下，62名被归类为超重，16名是吸烟者，30名接受了术后放疗，70名接受了胸肌前植入物重建。
植入物失败预测因子的筛选：本研究旨在通过分析引流液来识别植入物失败的预测因子。选择了3名接受即刻植入物重建但未发生植入物丢失的乳腺癌患者（第1组）和3名接受即刻植入物重建但发生植入物丢失的乳腺癌患者（第2组），两组在年龄、肿瘤分期、亚型、手术时间和疾病史方面相匹配。在植入物丢失组中，有81种细胞因子在拔管时相对于术后24小时显著上调，11种显著下调。进一步比较这些细胞因子在拔管时与假体失败发生时的表达水平，确定了8种具有相似表达模式的细胞因子。最终，直接比较两组患者在拔管时的细胞因子水平，仅有细胞间粘附分子-1（ICAM-1）在假体失败组中显著上调，使其成为唯一满足所有三个标准的细胞因子。
与假体失败相关的预测因子的人群验证：研究结果显示，第1组术后24小时的ICAM-1表达水平与第2组相当，表明术后24小时的ICAM-1表达在有或无假体失败的患者中没有差异。此外，在第2组内，ICAM-1表达在拔管时显著增加，达到与假体失败时观察到的相似水平。这进一步强调了评估拔管时ICAM-1表达对于预测假体失败的重要性。
共有106名接受即刻假体重建的乳腺癌患者入组本研究。其中，未接受任何干预的68名患者保持了完整的样本，但其中8名发生了植入物失败。我们评估了所有患者在拔管前引流液中ICAM-1的表达水平，发现9名患者ICAM-1水平显著升高，其中8名随后发生了植入物失败。基于受试者工作特征（ROC）曲线进一步分析ICAM-1作为预测标志物的特异性和灵敏度，证实拔管时引流液中的ICAM-1水平是植入物失败的关键指标。此外，多变量分析表明，拔管时ICAM-1水平升高与植入物失败显著相关。根据这些初步观察，我们确定了拔管时ICAM-1的临界值为15.0 IU/mL，用于预测植入物失败。
腔内冲洗对假体失败的预防作用：本研究调查了先前报道的假体失败风险因素，包括肥胖、糖尿病、假体大小和手术方法。然而，我们并未观察到这些因素与假体失败之间有很强的关联。相比之下，拔管时引流液中ICAM-1水平升高与假体失败明确相关。虽然感染通常被认为是假体失败的主要原因，但在本研究的患者中，拔管时进行的常规细菌培养在10例中呈阳性。其中，表皮葡萄球菌是最常分离到的细菌，占培养阳性病例的60%。经过抗生素治疗后，感染得到成功控制，未观察到假体失败病例，这表明感染可能不会直接导致假体失败。
ICAM-1在白细胞归巢、人类免疫以及作为关键炎症分子方面发挥着重要作用。地塞米松是临床实践中广泛使用的抗炎药物。我们假设该分子可能改善ICAM-1的升高，并降低假体失败的风险。在本研究中，入组了38名接受假体腔内冲洗的患者，这些患者均未发生假体丢失。值得注意的是，所有接受腔内冲洗的患者ICAM-1水平均下降。其中，有28名患者在冲洗前ICAM-1水平已达到预示假体失败的阈值。然而，冲洗后ICAM-1水平恢复到正常水平，并且没有发生假体失败。这些结果表明，地塞米松冲洗可以有效预防假体失败。
讨论
近年来，我们见证了乳腺癌外科治疗的快速发展。由于创伤小和预后良好，保乳手术已在临床实践中被广泛采用。然而，仍有30-40%的乳腺癌患者不适合接受保乳手术，乳房切除术成为其主要治疗选择。在中国，近50%的患者因假体乳房重建而接受了全乳切除术。该手术方法具有风险低、恢复快和短期美容效果好的特点。所有接受乳房假体重建的患者都有假体丢失的风险，这是临床医生和患者都必须面对的最严重并发症。大约5%的假体重建患者经历过假体丢失。尽管已有荟萃分析综合了与假体丢失相关的因素，但明确的危险因素仍不清楚。
假体失败总是伴随着伤口裂开或皮肤破损，其根本原因在于皮肤或皮瓣缺血。目前，SPY Elite荧光血管造影技术可用于可视化皮肤血液供应，使临床医生能够检测早期乳房皮肤缺血并在手术中切除缺血组织。然而，由于成本高昂，该技术目前应用有限。在接受即刻假体重建的乳腺癌患者中，皮肤缺血的表现常常是延迟的，这给术后管理带来了巨大挑战。我们的团队假设，乳房假体包膜腔的引流液可能是皮肤缺血的最早指标。我们旨在利用此液体作为突破口，探索假体失败的机制。我们采用蛋白质芯片检测了超过400种因子，最终确定ICAM-1可作为乳房重建假体失败的预测标志物。本研究历时近2年，最终共有8例假体失败病例。这个相对较低的数字归因于本中心极低的假体失败率，约为3%，而文献中常报道为5-8%。取得这一良好结果的主要原因包括对假体重建适应症的严格控制以及严格遵守本中心的标准化手术程序。
ICAM-1是一种细胞表面粘附分子，在细胞间信号转导、维持细胞紧密连接和白细胞免疫功能中起着至关重要的作用，主要在内皮细胞、巨噬细胞和中性粒细胞表面表达。其主要释放机制是通过直接裂解，而少数研究报道了其通过外泌体释放。在伤口愈合和缺血性变化期间，多种细胞类型中ICAM-1表达上调以介导炎症反应。乳房植入物放置后，会在植入物周围形成包膜。这个包膜的内层富含炎症细胞，包括巨噬细胞和中性粒细胞。这些炎症细胞分泌细胞因子，刺激中层肌成纤维细胞活化，进而分泌胶原蛋白，这一过程被描述为慢性炎症反应。
作为炎症介质，ICAM-1可能被释放到引流液中。我们的蛋白质芯片分析也检测到其他炎症因子（如IL-8、IL-6和TNF-α）水平的升高。然而，这些因子均未显示出与假体失败的相关性。地塞米松是临床实践中广泛使用的抗炎剂。据报道，它在细胞水平上可抑制ICAM-1表达。我们的团队是假体包膜腔地塞米松冲洗治疗可疑皮瓣缺血患者的早期采用者，并观察到了有希望的结果。根据我们的发现：有28名患者在冲洗前的ICAM-1水平已表明即将发生假体失败。经过腔内冲洗后，ICAM-1水平恢复正常，且无需取出假体。这不仅证实了ICAM-1是假体失败的关键预测标志物，也使我们提出了一种相应的解决方案。当通过非静脉途径（如局部冲洗）给药时，地塞米松副作用极小。
与以往研究相比，我们的研究重点不在于引流液中细胞因子的表达，而在于引流液中细胞因子水平与植入物失败之间的相关性。本研究队列规模较小，主要归因于符合条件的患者数量有限，这是由于手术技术进步导致皮瓣缺血情况得到显著改善。本研究的数据初步证实了ICAM-1作为乳房植入物失败预测因子的潜力。
结论
本研究表明，假体包膜腔引流液中的细胞间粘附分子-1（ICAM-1）可能作为乳腺癌患者即刻乳房重建术后植入物失败的潜在早期预测生物标志物。我们的研究结果表明，局部炎症激活先于临床上明显的皮瓣缺血和伤口并发症，从而为早期干预提供了一个关键窗口。此外，对ICAM-1水平升高的高风险患者进行术后假体包膜腔内（intrapocket）地塞米松冲洗，有效降低了ICAM-1表达并成功预防了假体丢失，表明局部地塞米松冲洗可能是挽救即将发生植入物失败的有效策略。
由于植入物失败的发生率极低，目标因子筛选的失败事件和队列规模有限，且缺乏外部验证队列，这可能会引入选择偏倚。尽管如此，我们的研究提供了初步证据支持ICAM-1作为假体失败的预测标志物，并提出了一种相应的临床干预措施。未来需要进行多中心前瞻性研究来验证这些发现并建立标准化方案，从而促进乳房重建围手术期更早、更精确的管理。
