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本研究通过纵向弥散张量纤维束成像（DTI）分析，揭示了老年长期乳腺癌幸存者（治疗后5-15年）脑白质纤维束完整性持续下降，且与癌症相关认知障碍（CRCI）存在关联。该研究为理解老年幸存者认知功能下降的神经影像学机制提供了新的证据。
引言
乳腺癌是全球女性最常见的癌症，随着早期诊断和治疗的发展，患者生存率显著提高，因此，癌症及其治疗对长期幸存者，特别是老年幸存者的长期影响日益受到关注。其中，癌症相关认知障碍（CRCI）是一种常见且影响深远的问题，即使在治疗结束后也可能持续存在，影响记忆、注意力、执行功能和信息处理速度等多个认知领域。这种认知衰退在老年人中尤为令人担忧，因为他们可能因与年龄相关的神经生物学变化和认知储备减少而更加脆弱。尽管关注度增加，但专门研究化疗对老年幸存者长期影响的研究仍然较少。
先进的神经影像学技术，如弥散张量成像（DTI），为识别与CRCI相关的脑白质结构变化提供了重要工具。与主要关注灰质形态学的研究不同，本研究的焦点在于脑白质纤维束的完整性。DTI可以通过各向异性分数（FA）等指标评估白质的轴突完整性和连接性。既往研究已报告化疗后，在多种脑区观察到FA的显著降低。然而，针对老年、长期（5-15年）乳腺癌幸存者的、基于纤维束成像的纵向研究仍存在空白。本研究旨在通过自动化纤维束成像分析，评估老年长期乳腺癌幸存者主要白质纤维束的结构完整性，并探究其与神经认知测试评分的相关性，以期为老年癌症幸存者的CRCI提供潜在的神经相关物和生物标志物。
方法
2.1. 人口统计学与临床特征
本研究前瞻性入组了60名参与者，分为三组：化疗后5-15年的老年长期乳腺癌幸存者（C+组）、未接受化疗的老年长期乳腺癌幸存者（C-组）和年龄-性别匹配的健康对照组（HC组）。研究在为期两年的随访期内出现了显著的样本流失，最终完成两个时间点（TP1和TP2）评估的队列包括每组12人（C+、C-）和HC组15人。所有参与者均签署了知情同意书，研究遵循赫尔辛基宣言原则，并获得相关机构审查委员会批准。
2.2. 神经心理学测试
认知功能通过美国国立卫生研究院工具箱认知电池（NIH Toolbox Cognition Battery）进行评估，获得了七个领域水平指标和三个综合评分。数据分析采用广义线性模型（GLM），考虑了组别（C+, C-, HC）和时间点（TP1, TP2）作为固定效应。
2.3. DTI数据采集与处理
脑部磁共振成像在西门子Verio 3T扫描仪上完成。DTI数据采集参数包括：20个扩散方向，重复时间（TR）9400毫秒，回波时间（TE）87毫秒，视野（FOV）224 × 224 mm2，体素尺寸1.75 × 1.75 × 2.34 mm3，b值为1000 s/mm2。
2.4. 自动化纤维束成像分析
使用DSI Studio软件对DTI数据进行预处理、重建和纤维束追踪分析。研究评估了全脑80个主要白质纤维束的FA值。统计分析包括使用独立样本t检验进行组间基线比较，配对t检验评估组内纵向变化，以及GLM分析组别与时间的交互作用。所有结果均采用家族性误差（FWE）校正，显著性阈值设为p < 0.05。
2.5. 相关性分析
为探究白质纤维束完整性与认知表现之间的关系，研究人员分析了纤维束的平均FA值与三个神经心理学综合评分（晶体智力、流体复合认知、总分）之间的相关性。对于纵向分析，则评估了FA值变化与神经心理学综合评分变化之间的关联。
结果
3.1. 临床与人口统计学特征
在癌症幸存者中，从诊断到TP1的平均时间，C+组为7.42 ± 2.34年，C-组为8.20 ± 2.86年，两组无统计学显著差异。三组在年龄、教育水平或种族分布上均无显著差异。C+组大部分参与者（75%）接受的是TC方案（多西他赛+环磷酰胺）。
3.2. 自动化白质纤维束成像分析
基线时，各组之间在白质纤维束完整性方面未观察到显著差异。纵向组内分析显示，C+组在多个白质纤维束中出现了显著的FA值降低，包括双侧额枕下束、双侧颞下束、左侧额上束III、左侧钩束、双侧枕垂直束、双侧前皮质纹状体束、左侧前丘脑辐射、左侧穹窿、双侧视辐射、前连合以及胼胝体小钳。C-组也显示出显著降低，但范围略小，包括双侧额枕下束、双侧颞下束、右侧枕垂直束、双侧前皮质纹状体束、左侧穹窿、前连合和胼胝体小钳。而HC组在两年内未检测到显著的纵向变化。然而，三个组之间的组别-时间交互作用不显著。
3.3. 神经心理学测试数据
在TP1，C+组在晶体智力综合评分和口语阅读识别任务上的表现显著差于C-组。在C+组的纵向分析中，观察到总分、流体复合认知评分和图片词汇评分均显著下降。C-组和HC组则未观察到显著的随时间变化。
3.4. 相关性分析
在C+组中，发现右侧额枕下束的纵向变化与流体复合认知评分的变化之间存在显著的正相关（p = 0.03, R = 0.65）。在C-组和HC组中未观察到显著相关性。
讨论
本研究在老年长期乳腺癌幸存者中（无论是否接受过化疗）均发现了白质纤维束完整性的减退，并且观察到白质纤维束的纵向变化与认知表现变化之间存在显著的正相关。这是首个前瞻性纵向研究，旨在评估癌症治疗相关因素对老年乳腺癌幸存者白质纤维束成像的长期多因素影响。
本研究基于纤维束成像的发现，扩展和补充了我们先前在同一队列中进行的基于骨架的弥散统计（TBSS）研究。纤维束成像方法使得能够对特定的白质通路进行三维重建和可视化，提供了比基于体素的方法（如TBSS）更精确的解剖学分析。研究中观察到的前皮质纹状体束、丘脑辐射和钩束等纤维束的破坏，为先前TBSS研究中报告的区域变化提供了结构性基础。
所涉及的纤维束具有重要的认知功能意义。前皮质纹状体通路连接额叶皮层和尾状核，在执行功能（如决策、计划、目标导向行为和工作记忆）中起关键作用。上纵束III连接缘上回与腹侧前运动及前额叶皮层，支持语言处理、复杂运动规划和视觉空间注意。胼胝体小钳和前连合的改变则提示了大脑半球间通讯的潜在中断，前者连接双侧前额叶皮层支持执行功能，后者连接颞叶参与情绪调节和记忆处理。此外，左侧额枕下束和钩束的受损反映了长程联络纤维的断裂，这两条纤维束分别与语义处理、注意、视觉整合以及记忆、情绪调节相关。
一个关键发现是，尽管C+和C-两个癌症组在多个纤维束上都表现出FA的降低，但只有在C+组中观察到了右侧额枕下束的变化与流体认知评分下降之间的显著关联，这提示了潜在的化疗特异性治疗效应。然而，两个癌症组都表现出白质变化，而健康对照组没有，这一模式支持了老年癌症幸存者存在“加速认知老化”的假说，表明无论治疗类型（是否暴露于化疗）如何，与癌症生存相关的多种因素都可能导致结构和认知变化。
本研究存在若干局限，包括样本量有限、队列主要为老年白人女性、纤维束成像技术本身的局限性，以及两个癌症组之间癌症分期分布存在固有差异（C+组75%为II/III期，C-组85%为导管原位癌/I期）。尽管存在这些局限，本研究为关注老年长期乳腺癌幸存者白质纤维束成像改变的CRCI研究提供了新的信息。
结论
这项纵向白质纤维束成像研究揭示了老年长期乳腺癌幸存者纤维束完整性的减退，且与认知功能相关。这些发现表明，白质纤维束成像的改变可能是老年癌症幸存者CRCI的潜在神经相关物。未来需要更大规模、更多样化的队列研究来验证这些发现，并进一步阐明老年癌症幸存者认知功能的神经生物学机制。
