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本研究是一项前瞻性临床研究，旨在探索TSPO-PET/MRI在MRI阴性颞叶癫痫（TLE）患者中的应用价值。研究通过新型放射性配体[18F]DPA-714，揭示了TLE患者脑内TSPO分布的显著个体异质性，并发现其高摄取与癫痫发作频率、末次发作至扫描间隔显著相关。研究证实TSPO-PET能够发现传统MRI无法识别的微小结灶（如局灶性皮质发育不良FCD），提示其可作为术前评估的补充工具，并强调了扫描时机等临床因素对结果判读的重要性。
背景与目标
癫痫是最常见的慢性神经系统疾病之一，其中颞叶癫痫（TLE）是局灶性癫痫最常见的类型。尽管有多种抗癫痫药物可用，但约三分之一患者会发展为药物难治性癫痫。对于这部分患者，手术切除是目前唯一可能根治的方法，而术前对致病灶的精准定位是决定手术成败的关键。然而，超过20%的患者在常规磁共振成像（MRI）上无法发现结构性病灶，即MRI阴性，这为手术决策带来了巨大挑战。
目前，氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（FDG-PET）和视频脑电图（VEEG）是重要的辅助定位工具，但FDG-PET在发作间期显示的代谢减低区常常超过实际的致病灶范围，敏感性有限。因此，临床迫切需要探索具有更高敏感性和特异性的新型示踪剂。
越来越多的证据表明，神经炎症是癫痫发生和发展过程中的关键机制。18 kDa转运蛋白（TSPO）是神经炎症的生物标志物，在癫痫模型中，其在激活的小胶质细胞中过表达。因此，靶向TSPO的PET成像有望为定位癫痫致病灶提供新的视角。本研究旨在利用新型第二代放射性配体[18F]DPA-714，在MRI阴性的TLE患者中探究TSPO-PET/MRI的分布模式异质性，并识别影响成像结果的临床因素。
材料与方法
研究前瞻性纳入了29名MRI阴性的TLE患者和10名年龄匹配的健康对照。所有受试者均在uPMR790 HD TOF PET/MR仪器上进行[18F]DPA-714 PET/MRI扫描。注射示踪剂后40分钟开始静态采集，持续50分钟。PET图像与同步采集的常规MR图像（T1、T2、T2 FLAIR）进行配准。
图像分析包括视觉评估和定量分析。三位对临床信息不知情的影像科医生对TSPO-PET/MRI扫描进行视觉评估，判断是否存在局部摄取增高。定量分析则利用自动解剖标记图谱，将大脑分为27个感兴趣区，并计算基于小脑归一化的标准化摄取值比值。通过公式[(同侧-对侧)/(同侧+对侧)] × 200%计算各个脑区的不对称指数，以量化神经炎症的严重程度。研究中，不对称指数高于15%（基于健康对照平均值+2个标准差设定）被定义为PET阳性。
此外，对所有患者进行了TSPO基因rs6971多态性基因分型，以确定放射性配体结合亲和力类型（高、中、低亲和力结合者）。对部分符合手术指征的患者，还进行了立体定向脑电图（SEEG）植入和术后脑组织免疫组化病理分析，以验证TSPO-PET所发现的异常区域是否为真正的致病灶。
研究结果
患者特征与影像学发现
在29名TLE患者中，视觉评估显示20名患者（69%）存在[18F]DPA-714摄取增高，主要集中在一侧大脑半球。其中，55.2%涉及颞叶，13.8%涉及枕叶，13.8%涉及顶叶，3.4%涉及额叶。其余9名患者（31%）未观察到视觉可识别的摄取增高。值得注意的是，视觉评估发现的异常区域与基于临床症状和VEEG定义的致痫灶所在半球完全一致。例如，病例5和病例8在左侧颞叶出现局灶性高摄取，而病例9尽管是典型的TLE症状且VEEG放电主要位于颞叶，但其高摄取信号却出现在左侧枕叶，提示了颞叶与枕叶之间可能存在炎症扩散和脑区间通讯。
定量分析结果与视觉评估一致。20名视觉评估异常的患者中，至少有一个脑区的不对称指数高于15%，这些区域主要位于颞叶（占阳性患者的85%）。具体而言，35.3%的高摄取区位于海马/海马旁回，52.9%位于杏仁核。此外，也有部分患者的不对称指数最高的区域位于颞叶外，如顶叶和枕叶。与健康对照组相比，TLE患者组海马区的[18F]DPA-714摄取显著升高，海马旁回和杏仁核也显示出升高趋势。
影响TSPO-PET成像异质性的临床因素
通过逻辑回归分析，研究发现PET结果（阳性/阴性）与末次癫痫发作至PET扫描的间隔时间以及癫痫发作频率显著相关。具体来说，末次发作至扫描间隔时间越短，患者出现TSPO高摄取的可能性越高。同样，癫痫发作频率越高的患者，也更倾向于呈现PET阳性结果。这表明TSPO-PET信号可能反映了癫痫发作后诱导的、具有时间依赖性的神经炎症活动。然而，从癫痫发病到PET扫描的病程长短与PET结果没有显示出显著相关性。
神经电生理与组织病理学验证
研究进一步对三名接受了手术治疗的患者进行了深入分析。通过立体定向脑电图（SEEG）记录，研究人员发现，TSPO-PET显示高信号的区域（即使位于额叶或枕叶等颞叶外区域），在SEEG上同样捕捉到了异常的痫样放电，初步证实了这些TSPO高信号并非假阳性，而是反映了相关区域的异常电活动和潜在炎症。
术后病理学检查进一步揭示了这些TSPO-PET阳性但MRI阴性病灶的微观病理基础。其中一名枕叶高摄取患者的手术组织显示，切除区域存在显著的星形胶质细胞和小胶质细胞的异常聚集。一名额叶高摄取患者的免疫组化显示存在畸形神经元，并伴有SMI-32蛋白的高表达，符合局灶性皮质发育不良（FCD）IIa型的病理特征。另一名颞叶高摄取患者的病理检查则发现大脑皮质中存在小直径神经元的微柱状排列结构，这是FCD Ia型的典型病理特征，而相邻的皮质结构正常，常规苏木精-伊红（HE）染色也未发现明显的畸形神经元或气球样细胞。这些发现凸显了TSPO-PET在检测常规MRI难以发现的微细病灶方面的潜力。
讨论与结论
本研究首次系统描绘了MRI阴性TLE患者中TSPO-PET成像的异质性分布模式。研究发现，并非所有TLE患者都表现出TSPO高摄取，其成像结果存在显著的个体间差异。关键的临床调节因素包括癫痫发作频率和末次发作至PET扫描的间隔时间，提示TSPO-PET可能主要捕捉与近期癫痫活动相关的、动态变化的神经炎症状态。因此，在临床解读TSPO-PET信号时，扫描时机是需要考虑的重要因素。从精准医疗角度出发，对于近期有发作（尤其是一周内）或发作频率高的MRI阴性患者，TSPO-PET可能具有更高的诊断价值。
更重要的是，本研究通过SEEG和病理学证据证实，TSPO-PET所显示的颞叶外高信号（如额叶、枕叶）可能与异常的神经网络活动和远程炎症反应有关，反映了癫痫作为一种网络障碍的特性。同时，研究证实TSPO-PET能够检测出传统MRI无法识别的细微病灶，如FCD Ia型和IIa型，这为MRI阴性患者的术前评估提供了一种有价值的补充工具。
综上所述，TSPO-PET/MRI揭示了MRI阴性颞叶癫痫患者中具有患者特异性和网络水平的神经炎症异质性。其成像结果受到癫痫发作活动时间动态的影响，并与癫痫发作频率和末次发作时间相关。该技术显示出作为术前评估补充工具的潜力，尤其有助于发现常规MRI无法检测的细微致痫性病变。未来的多中心、大样本研究将进一步验证其临床应用价值，并探索更精确的量化分析方法。
