综述：超越显而易见：探索长链非编码RNA（lncRNAs）那些被低估的动态特性和特定情境下的功能

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Beyond the Obvious: Exploring the Underappreciated Dynamics and Context-Specific Functions of LncRNAs

长链非编码RNA（lncRNAs）通过结构适应性、时空调控和环境响应性实现动态调控，其功能受分子环境及空间定位影响，为合成RNA工程提供新思路，推动可编程RNA疗法的开发。

Omar Eladl | Shady Estfanous

埃及-日本科学技术大学（E-JUST）药学院，亚历山大，埃及

摘要：

长链非编码RNA（lncRNAs）是基因调控中最多样化的组成部分之一，但也是最不为人所理解的。虽然传统观点强调它们在染色质重塑、转录调控和转录后控制中的作用，但新的证据表明，许多lncRNAs表现出动态的、条件性的以及依赖于具体环境的行为，这些行为超出了传统的分类范畴。越来越多的研究认为，这些分子并非被动的基因组副产品，而是细胞信号传导网络中的活跃组成部分，能够感知、整合和传递生物信息。

本文综述了近期在lncRNA生物学方面的进展，重点探讨了三个相互关联但常被忽视的特性：结构适应性、时空调控能力和环境响应性。我们研究了亚细胞定位模式、相分离动态以及刺激驱动的构象变化如何共同使lncRNAs在复杂的细胞环境中协调精确的分子反应，类似于信息处理的功能。特别关注了如何通过合成和计算RNA工程来利用这些特性，从而创造出具有可调活性、增强稳定性和选择性功能的可编程lncRNA基分子装置。

将lncRNAs视为动态的信息处理分子，而非静态的支架，本文呼吁重新审视非编码转录组的认知。认识到这些被忽视的灵活性和依赖性不仅能够加深我们对细胞复杂性的理解，还能加速下一代RNA疗法的合理设计，使其具备适应性、精确性和可编程性。

部分内容摘录

引言：被低估的lncRNAs的复杂性

长链非编码RNA（lncRNAs）是真核生物转录组中最复杂且最异质的一类RNA分子。由于其长度（超过200个核苷酸）和缺乏典型的开放阅读框，lncRNAs几乎存在于所有细胞类型的细胞核和细胞质中¹。与以往认为的“转录噪声”不同，现在人们认识到它们是染色质结构、转录准确性、RNA加工和信号传导的关键调节因子

功能多样性：作为动态调节因子的lncRNAs

生物调控的一个核心特征是适应性，即分子能够根据细胞环境的变化调整其功能。lncRNAs以惊人的复杂性体现了这一原则。这种内在的多功能性挑战了“RNA功能仅由序列决定”的传统观念，揭示了转录本在不同分子环境中可作为调节因子的能力¹⁶。

时空调控：被忽视的维度

lncRNAs的功能取决于它们在细胞内的位置和作用时间，这决定了它们与哪些分子的相互作用、能否被相关机制识别以及最终的生物学效应。动态的定位和时序调控使lncRNAs能够快速响应细胞信号，同时作为长期存在的调控因子或特定细胞器的调节剂³³。

环境响应性：作为细胞传感器的lncRNAs

lncRNAs并非被动存在的转录本；相反，它们能够主动感知并响应细胞环境的变化。通过整合代谢、氧化还原、离子和信号传导信号，将这些变化转化为具体的调控效应

结构适应性：功能的关键

lncRNAs的多样功能与其结构密切相关，其结构决定了它们与蛋白质、其他RNA或小分子的相互作用方式及调控潜力。除了初级序列外，lncRNAs还形成了复杂的二级和三级结构，如发夹结构、内部环、凸起结构、假结和G四链体，这些结构为RNA结合蛋白（RBPs）、其他RNA或小分子提供了结合位点

转化应用：设计具有环境感知能力的lncRNA疗法

理解lncRNAs的动态性、时空依赖性和环境响应性正在重新定义基于RNA的医学应用。与传统RNA疗法（如siRNA、ASO或mRNA）不同，后者通过静态序列互补性或直接蛋白质替代发挥作用，lncRNA疗法作为具有环境感知能力的分子系统，在健康细胞中保持 inactive 状态，而在特定条件下激活治疗功能

挑战与未来方向

尽管在lncRNA生物学研究方面取得了显著进展，但将其转化为临床疗法仍面临诸多挑战。lncRNAs具有复杂的结构、依赖于环境的特异性功能以及动态的调控机制，然而大多数研究仅提供了静态的观察结果。要充分挖掘其治疗潜力，需要填补机制机制、预测模型和递送策略方面的空白

结论

lncRNAs是动态的调节因子，其功能源于结构适应性、时空调控能力和环境响应性。它们灵活的结构使其能够与蛋白质、RNA和小分子进行特定环境的相互作用，而细胞核、细胞质和细胞器内的定位及可诱导表达机制则进一步精细调节其调控程序。lncRNAs还能将环境信号（如应激、缺氧或代谢变化）转化为精确的生物学效应

CRediT作者贡献声明

Shady Estfanous： 负责撰写、审稿与编辑、数据可视化、结果验证、资源收集及数据分析。Omar Eladl： 负责撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、方法学设计、实验实施及概念框架构建

数据可用性声明

本研究的所有相关数据均包含在论文中

利益冲突

作者声明不存在任何可能影响本研究结果的利益冲突

资助

本研究得到了埃及-日本科学技术大学药学院的内部资源和资金支持

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本研究结果的财务利益冲突或个人关系

致谢

感谢埃及-日本科学技术大学药学院的鼎力支持。同时声明，部分图表中使用的图标来自Bioicons（https://bioicons.com），这些图标遵循CC BY 4.0或MIT许可协议使用