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本文针对同为自身免疫病的1型糖尿病(T1DM)与多发性硬化症(MS)早期神经系统损害差异不明的问题，研究者对初诊患者开展了横断面观察研究，综合评估了临床、神经心理、血液生物标志物（sNfL, GFAP）、视网膜光学相干断层扫描(SD-OCT)及脑灰质体积。研究发现，两种疾病在初诊阶段均表现出认知处理速度受损、血清神经丝轻链(sNfL)水平升高，但MS患者独有的丘脑体积减少和视网膜神经纤维层(RNFL)变薄更为显著。认知处理速度下降与更高的sNfL水平、RNFL变薄和左侧丘脑体积更小显著相关。该研究揭示了两病在神经退行性变机制上的共性与差异，强调了多模态生物标志物在早期识别认知风险中的临床价值。
在慢性自身免疫疾病的复杂图景中，1型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM）和多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是两颗引人注目的“明星”。它们一个攻击胰腺的β细胞，导致胰岛素绝对缺乏；另一个则瞄准中枢神经系统的髓鞘，引发脱髓鞘病变。表面上，它们侵害的靶器官天差地别，但深入探究，越来越多的线索指向它们背后可能共享着某些深刻的生物学对话：免疫介导的损伤、系统性的神经炎症，以及超越经典疾病定义的进行性神经并发症。更令人警惕的是，患上其中一种自身免疫病，会增加罹患另一种的风险。这种“共病”现象暗示，两者在环境、遗传和免疫学层面可能存在尚未被完全揭示的交集。
尽管MS对中枢神经系统的毁灭性影响及其导致的认知障碍已得到广泛认知，但T1DM对大脑的长期后果却如同一片“认知迷雾”，长期被低估和忽视。传统的观点将T1DM主要视为一种代谢性疾病，然而，慢性的高血糖、胰岛素抵抗、神经炎症和氧化应激等机制，正悄然侵蚀着大脑的结构与功能，可能导致脑血管意外和认知功能下降。有证据表明，T1DM可能促成认知障碍的早发和加速进展。那么，一个核心问题浮出水面：在疾病早期，T1DM和MS对神经系统和认知功能的影响，究竟有哪些异同？它们各自的神经退行性变“足迹”有何特征？能否找到一组客观、敏感的生物标志物，像“预警系统”一样，在临床症状全面爆发之前，就识别出那些处于神经损伤高风险的患者？
为了拨开这层迷雾，由Fátima Cano-Cano、álvaro J. Cruz-Gómez、Javier J. González-Rosa等研究者组成的团队开展了一项横断面观察性研究，并将成果发表于《Brain, Behavior, 》。他们采用了一种创新的多模态整合研究策略，旨在系统比较初诊T1DM和MS患者的神经与认知状态，并探索其与多模态神经退行性生物标志物的关联。研究不仅纳入了18名新诊T1DM患者、26名复发缓解型MS患者和20名健康对照，还额外纳入12名病程较长的T1DM患者进行探索性分析，以考察疾病长期暴露的影响。
研究的关键技术方法包括：1) 临床与神经心理学评估，使用符号数字模态测验(SDMT)等量表评估认知功能；2) 血液生物标志物检测，采用Simoa?单分子阵列技术高灵敏度检测血清神经丝轻链(sNfL)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)水平；3) 视网膜成像，使用频域光学相干断层扫描(SD-OCT)测量视网膜神经纤维层(RNFL)厚度并评估高反射斑点(HRS)；4) 脑结构磁共振成像(MRI)，通过基于体素的形态测量学分析全脑及区域灰质体积，重点关注丘脑等结构。所有受试者均来自西班牙加的斯大学医院。
研究结果：
1. 血清生物标志物：共同的神经轴索损伤信号
与健康对照相比，新诊的T1DM和MS患者血清中的sNfL水平均显著升高，这为两种疾病早期均存在神经轴索损伤提供了直接证据。sNfL是神经元损伤和神经退行性变的敏感标志物。值得注意的是，在探索性的病程较长的T1DM患者中，sNfL水平进一步升高，提示神经损伤随疾病进展而累积。然而，作为星形胶质细胞活化标志物的GFAP，在三组间未见显著差异，可能与患者处于疾病早期或临床缓解期，星形胶质细胞反应尚未达到可检测的阈值有关。
2. 视网膜影像：疾病特异性的 neurodegeneration 模式
SD-OCT结果显示，MS患者存在显著的RNFL变薄，尤其在右眼，这与MS常见的视神经炎和广泛的神经退行性过程一致。相比之下，新诊T1DM患者未出现显著的RNFL变薄，但病程较长的T1DM亚组显示出视网膜变薄的趋势，表明视网膜损伤可能是T1DM中一种渐进性的并发症。此外，在T1DM和MS患者中均观察到了高反射斑点(HRS)和局灶性神经视网膜脱离等异常，提示存在局灶性炎症和血-视网膜屏障功能障碍，这些改变在晚期T1DM患者中尤为明显。
3. 脑结构体积：MS特异性的丘脑萎缩
在控制年龄和颅内总体积后，全脑萎缩程度在各组间无差异。然而，区域灰质体积分析揭示了一个关键区别：只有MS患者表现出显著的双侧丘脑体积减少，而T1DM患者则未出现显著的灰质体积丧失。丘脑萎缩是MS早期一个敏感且稳健的神经退行性过程，并与认知功能障碍密切相关。
4. 神经心理学与关联分析：信息处理速度是核心受损领域
神经心理评估发现，MS患者在疲劳、抑郁和焦虑水平上显著高于T1DM患者和健康对照。认知方面，两种疾病患者都表现出信息处理速度（通过SDMT评估）的损害。更重要的是，偏相关分析（控制年龄、教育年限和颅内体积）显示，较差的SDMT成绩与更高的sNfL水平、更薄的RNFL（平均及右眼）以及更小的左侧丘脑体积显著相关。这些关联在MS患者中尤为强烈。这表明，信息处理速度受损可能是T1DM和MS患者中最先显现的认知缺陷之一，并且与多种反映神经退行性变的生物标志物紧密相连。
研究结论与意义：
本研究通过多模态方法系统描绘了初诊T1DM与MS患者神经与认知状态的异同图谱。结论表明，两种疾病共享早期的神经轴索损伤（表现为sNfL升高）和认知处理速度受损，但在结构性神经退行性变模式上存在差异：MS在早期即表现出特征性的丘脑萎缩和RNFL变薄，而T1DM的这些变化可能在疾病后期才逐渐显现。
其重要意义在于：首先，它将T1DM置于“大脑疾病”的视角下进行审视，强调了即使在新诊阶段，T1DM也存在可检测的神经损伤和认知风险，挑战了其仅为代谢性疾病的传统观念。其次，研究揭示了sNfL、RNFL厚度和丘脑体积作为一组有潜力的多模态生物标志物，能够早期提示神经退行性变和认知功能障碍，特别是在MS中。SDMT被证明是评估这种关联的敏感认知测试工具。最后，研究强化了T1DM与MS作为自身免疫病，在免疫介导损伤和神经退行性过程上存在重叠机制的观点，这为未来开发针对共同通路、具有神经保护作用的疗法提供了理论依据。尽管研究存在样本量、MS患者接受高效疾病修饰治疗等局限性，但其整合系统测量、血液标志物和影像学标记物的策略，为在疾病早期、轻度残疾患者中更精准地识别认知损伤风险、实施干预和监测疗效，指明了富有前景的新方向。
