《Case Studies in Chemical and Environmental Engineering》：The use of mechanical thrombectomy in patients with STEMI and large thrombus burden: design and rationale of the NATURE trial
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本研究旨在评估enVast支架辅助机械血栓抽吸作为STEMI大血栓负荷患者原发PCI附加再灌注策略的安全性和有效性，并通过随机对照试验比较CK-MB曲线下面积等终点指标。
安东尼奥·兰迪（Antonio Landi）|西蒙娜·比斯卡利亚（Simone Biscaglia）|弗洛里姆·库库利（Florim Cuculi）|安德烈亚·埃里克雷斯（Andrea Erriquez）|马蒂亚斯·博萨德（Matthias Bossard）|安东尼奥·哥伦布（Antonio Colombo）|安东尼奥·曼吉耶里（Antonio Mangieri）|马蒂恩·梅维斯森（Martijn Meuwissen）|胡安·F·伊格莱西亚斯（Juan F. Iglesias）|朱塞佩·桑焦尔吉（Giuseppe Sangiorgi）|埃里克·利普希茨（Eric Lip?ic）|雅科波·安德烈亚·奥雷利亚（Jacopo Andrea Oreglia）|乔纳斯·D·哈纳（Jonas D. H?ner）|瓦莱里亚·帕拉迪斯（Valeria Paradies）|加布里埃莱·克里米（Gabriele Crimi）|安德烈亚·米尔齐（Andrea Milzi）|安娜·朱利亚·帕冯（Anna Giulia Pavon）|劳拉·安娜·莱奥（Laura Anna Leo）|恩里科·弗里戈利（Enrico Frigoli）|马可·瓦尔吉米利（Marco Valgimigli）
提契诺心血管中心研究所（Cardiocentro Ticino Institute），瑞士卢加诺州医院机构（Ente Ospedaliero Cantonale，EOC），CH-6900
摘要 对于患有ST段抬高型心肌梗死（STEMI）且血栓负荷较大（LTB）的患者，在进行初次经皮冠状动脉介入治疗（PCI）时，最佳管理方案仍尚未确定。
NATURE（clinicaltrials.gov，
NCT04969471 ）是一项前瞻性、多中心、双臂随机临床试验，旨在评估enVast支架取栓器作为辅助再灌注策略在LTB的STEMI患者中的安全性和有效性。符合试验条件的患者被随机分配到两组：一组接受enVast辅助的机械性血栓切除术，随后进行常规PCI（实验组）；另一组接受标准治疗（对照组）。随机分配时考虑了手术地点、症状出现时间（≤3小时 vs >3小时）以及计划使用的静脉注射抗血小板药物（如糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或cangrelor）。预定随访时间分别为随机化后30（±7）天、150（±60）天和365（±30）天。主要终点是通过肌酸激酶心肌带（CK-MB）曲线下面积来评估梗死面积。临床事件将由独立的临床事件委员会进行裁定。中央核心实验室将分析12导联心电图、冠状动脉造影、心脏磁共振成像和超声心动图检查结果。样本量为148名患者（每组74名），在双侧5%的显著性水平下，有90%的效能检测到CK-MB曲线下面积减少30%。NATURE试验是首个旨在研究enVast辅助机械性血栓切除术作为辅助再灌注策略是否安全以及是否能够减少LTB的STEMI患者梗死面积的随机临床试验。
引言 高达45%的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者在破裂或侵蚀的动脉粥样硬化斑块处存在较大的血栓负荷（LTB），其介入治疗仍是一个临床难题[1]。静脉注射抗血小板药物（如糖蛋白IIb/IIIa抑制剂、cangrelor）或抗凝疗法是STEMI和LTB患者的辅助治疗措施[2]。然而，根据现行指南，在PCI过程中如果没有血流恢复或出现血栓并发症的情况下，使用GP IIb/IIIa受体拮抗剂是受限的[3]。
尽管药物治疗策略有所进展，但STEMI患者的LTB仍与死亡风险增加两倍以及重大不良心血管事件风险增加三到五倍相关，包括早期或晚期支架血栓形成和再住院率[4]、[5]、[6]、[7]。这些观察结果促使人们开始研究在初次经皮冠状动脉介入治疗（PCI）过程中使用手动抽吸装置清除血栓。
通过专用工具和技术主动抽吸血栓作为一种辅助再灌注策略，已被研究用于改善STEMI患者的预后。从机制角度来看，手动抽吸可以通过有效清除梗死冠状动脉中的血栓来减少梗死面积。然而，目前没有明确证据表明手动抽吸能够改善患者的预后、梗死动脉内的血栓负荷或梗死面积。
两项大规模随机临床试验评估了在STEMI患者中常规手动抽吸与单独常规PCI的效果，结果显示两者在临床结果上没有显著差异[5]、[8]。此外，还有安全方面的担忧，即手动抽吸会增加中风（尤其是缺血性中风）的风险，这一风险在指数手术后48小时内尤为明显[4]。在一项后续的个体患者数据荟萃分析中，对于LTB（心肌梗死溶栓[TIMI]血栓等级≥3）患者，手动血栓抽吸与较低的心血管死亡率相关（风险比0.80；95%置信区间[CI] 0.65至0.98；P=0.03），但代价是30天时中风或短暂性脑缺血发作的风险增加（比值比1.56；95%置信区间[CI] 1.02至2.42；P=0.04），并且在交互作用检验中未发现治疗效果的显著异质性（交互作用P值分别为0.32和0.34）。
手动抽吸在临床结果上无益的证据与在机制终点（包括支架植入前后血栓负荷或梗死面积）上无益的证据相一致。在前瞻性、随机、单盲的TROFI试验中，141名症状出现后12小时内的STEMI患者被以1:1的比例随机分配到接受带或不带手动抽吸的初次PCI组[9]。与常规PCI相比，手动抽吸并未显著增加血流或支架覆盖面积[9]。
TOTAL亚研究使用光学相干断层扫描（OCT）评估血栓负荷，前瞻性地招募了来自5个国家13个地点的214名患者。OCT亚研究在手动抽吸或单独PCI后立即进行，然后在支架植入后再次进行[10]。手动抽吸组术前血栓负荷的比例为2.36%（95%置信区间[CI] 1.73至3.22），而单独PCI组为2.88%（95%置信区间[CI] 2.12至3.90）（P=0.373）。两组之间的绝对术前血栓体积及其他次要结局无差异（2.99 vs 3.74 mm3，P=0.329）。
最后，没有证据表明手动抽吸能够减少STEMI患者的梗死面积。四项随机研究将梗死面积作为主要终点，基于不同的成像方式（如心脏磁共振成像[MRI]、单光子发射计算机断层扫描[SPECT]或心脏计算机断层扫描）进行评估，但均未能显示出显著的治疗效果[11]、[12]、[13]、[14]。大多数试验将梗死面积作为次要结局进行评估，除了三项研究观察到手动抽吸有利的差异[15]、[16]、[17]。一项研究基于SPECT成像提示梗死面积较小，但另一项研究仅基于单一样本评估得出了类似结果[15]，而另外两项研究未得到证实[16]、[17]。
基于支架取栓器的机械性血栓切除术（SR机械血栓切除术）使用自膨胀、可回收的网状管，用于在血管阻塞部位分离和取出血栓，以实现可控清除。因此，取栓器的主要功能是清除血栓，而抽吸则是辅助手段，以防止在撤出过程中小血栓碎片脱落。SR机械血栓切除术已被全球神经介入医生广泛采用，成为中风干预的标准治疗方法。在最近的一项初步研究中，81名TIMI血栓等级≥4的STEMI患者被随机分配到接受常规PCI、手动血栓抽吸或基于Solitaire X（美敦力）的SR机械血栓切除术组[18]。OCT测得的术前血栓体积在各组之间没有显著差异。该研究的患者数量相对较少，部分随机患者的血管内血栓负荷较低，根据方案允许使用1.5/2毫米的半顺应性球囊在低压力下进行预扩张以便进行OCT评估。
enVast支架取栓器（Vesalio，2019年获得CE认证）是一种具有独特封闭细胞设计和偏移落差区的镍钛合金支架，该设计提供了多个血栓附着点，以优化首次通过时的血栓清除效果。enVast支架取栓器的特点在于其偏移落差区（图1），这使得在取栓过程中可以将组织化的血栓纳入装置内部[19]。在一项针对61名心肌梗死患者的单臂研究中，使用enVast支架取栓器与较高的血管再通率和再灌注率相关[20]。图2展示了两个使用enVast辅助机械血栓切除术恢复血流并有效清除血栓的典型案例。
研究设计与研究对象 NATURE（NeVa血栓切除装置作为ST段抬高型心肌梗死的辅助再灌注方式 ）是一项前瞻性、多中心、随机临床试验，旨在评估enVast支架取栓器作为辅助再灌注策略在LTB的STEMI患者中的安全性和有效性（图形摘要）。NeVa指的是在神经介入中使用的相同装置。该研究在三个地区的11个地点进行
结论 NATURE试验是首个旨在研究enVast辅助机械血栓切除术是否比常规治疗能减少LTB的STEMI患者梗死面积的随机临床试验。
CRediT作者贡献声明 安东尼奥·兰迪（Antonio Landi）： 撰写原始稿件、可视化处理、验证、方法学设计。西蒙娜·比斯卡利亚（Simone Biscaglia）： 方法学设计、研究实施。弗洛里姆·库库利（Florim Cuculi）： 验证、研究实施。安德烈亚·埃里克雷斯（Andrea Erriquez）： 研究实施。马蒂亚斯·博萨德（Matthias Bossard）： 研究实施。安东尼奥·哥伦布（Antonio Colombo）： 研究实施。安东尼奥·曼吉耶里（Antonio Mangieri）： 研究实施。马蒂恩·梅维斯森（Martijn Meuwissen）： 研究实施。胡安·F·伊格莱西亚斯（Juan F. Iglesias）： 研究实施。朱塞佩·桑焦尔吉（Giuseppe Sangiorgi）： 研究实施。埃里克·利普希茨（Eric Lip?ic）： 研究实施。雅科波·安德烈亚·奥雷利亚（Jacopo Andrea Oreglia）： 研究实施。乔纳斯·D·哈纳（Jonas D. H?ner）： 研究实施。
资金支持 该研究由Vesalio （美国德克萨斯州普莱诺）赞助。
利益冲突声明 A.L. 报告了来自Terumo公司的个人费用，这些费用与提交的工作无关。J.F.I. 报告了来自Abbott Vascular、Astra Zeneca、Biotronik、Concept Medical、Philips Volcano和SMT公司的无限制研究资助，这些资助与提交的工作无关；还报告了来自Biotronik、ReCor Medical、Cordis和Medtronic公司的咨询费用，这些费用与提交的工作无关；
