综述：用于抗癌治疗的Ru(II)和Ir(III)光敏剂的最新进展

《Coordination Chemistry Reviews》：Recent developments in Ru(II) and Ir(III) photosensitizers for anticancer therapeutics

光动力疗法（PDT）中Ru(II)和Ir(III)金属配合物通过调节三重态和生物靶向设计提升疗效，但存在溶解性差、光毒性等问题。

　　

Amani B. Al Riyami | Judit Fodor | Sylvia M. Draper

都柏林三一学院化学系，College Green，都柏林2，爱尔兰

摘要

光动力疗法（PDT）是一种针对某些癌症的令人兴奋的替代治疗策略，与传统方法相比，它具有较低的侵入性和毒性。该疗法利用光激活的光敏剂（PSs）产生活性氧物种（ROS），通过电子转移（I型）或能量转移（II型）来破坏癌细胞。Ru(II)和Ir(III)的过渡金属复合物由于强烈的自旋-轨道耦合（SOC）而成为高效的光敏剂，这种耦合促进了系间跃迁（ISC）和长寿命的三重态激发态。此外，这些复合物中的配体设计改善了其光物理性质，并促进了在肿瘤中的选择性积累，从而提高了疗效和选择性。这些特点共同使得基于金属的光敏剂成为开发下一代PDT的有希望的候选者，提供了更好的性能、精准的靶向性和生物相容性。在2020年发表的一篇综述基础上，Sanz-Villafruela等人（2025年）[1]进一步探讨了2020年至2025年间发表的Ir(III)双环金属化复合物的研究。这篇新综述重点关注了这两种金属复合物，并从两个主要的设计范式进行了分析：三重态调节和生物导向。通过这些分析，本文旨在揭示具有可调光物理性质的新光敏剂在寻找选择性抗癌治疗方面的进一步潜力。

引言

光动力疗法（PDT）是一种微创治疗方法，使用称为光敏剂（PSs）的光激活化合物，主要用于癌症治疗和抗菌应用，因为它相比传统治疗方法具有更高的选择性和更少的副作用。[2],[3]它广泛用于皮肤、头部和颈部癌症以及一些深部肿瘤的治疗。[4]PDT的三个关键组成部分是：三重态光敏剂、特定波长的光以及目标组织中的氧气。光敏剂在目标组织中积累，并在光的照射下被激活，与分子氧（³O₂）相互作用产生单线态氧（¹O₂）（通过II型途径），或者与生物分子发生电子或质子转移反应生成超氧阴离子（O₂·^?）、羟基自由基（·OH）和过氧化氢（H₂O₂）（通过I型途径）。[2],[5],[6],[7],[8],[9],[10] 三重态光敏剂是PDT中的核心成分。[8],[11]在光激发下，光敏剂从基态（S₀）跃迁到单线态激发态（S₁）。[7]这种激发态的命运由辐射（荧光）和非辐射途径决定。为了高效地产生三重态，光敏剂需要经历系间跃迁（ISC），这是一种自旋禁止的非辐射过程，有助于从单线态激发态跃迁到三重态激发态（T₁）。[7],[12],[13]从三重态出发，光敏剂可以沿着以下三种途径之一进行：(1)通过辐射（磷光）或非辐射衰减返回基态；(2)直接参与氧化还原反应；(3)将能量转移给附近的分子（如分子氧），生成活性氧物种（ROS），包括¹O₂。[5],[7],[13],[14] 三重态的寿命是光敏剂光物理行为的关键参数，尤其是在促进能量转移机制方面。较长的三重态寿命可以增加与³O₂相互作用的机会，并产生高反应性的¹O₂，后者是PDT中导致细胞毒性的主要原因。[5],[15]根据量子力学选择规则，三重态到单线态的跃迁具有自旋禁止性，因此寿命较长。[5] 吸收特性对高效PDT至关重要。理想情况下，光敏剂应在生物光谱窗口（大约600–850 nm）内强烈吸收，这样光能够更有效地穿透组织，并将衰减效应降至最低。[16],[17]通过分子设计策略（如延长共轭链或引入特定取代基）可以实现红移吸收。 光稳定性是维持高能量转移效率或精确电子转移的另一个重要性质。高光稳定性允许光敏剂重复激发而不会显著降解，确保长期性能的一致性。[13],[18],[19]较大的斯托克斯位移（吸收波长与发射波长之间的差异）可以减少发射光和吸收光之间的光谱重叠，从而防止自淬灭和在高浓度下的再吸收，保持光稳定性并提高能量转移效率。[19] 除了理想光敏剂的光物理性质外，其生物相容性、在生理条件下的稳定性以及在目标组织或细胞器中的选择性积累能力也是关键属性。一些光敏剂对某些癌症亚型（如 triple-negative breast cancer (TNBC)）表现出活性。[11],[20]此外，许多肿瘤微环境的缺氧特性对依赖氧的PDT提出了挑战，这促使人们开发出可以通过非氧机制起作用或同时具有光动力和光热效应的光敏剂。[6] 将重原子引入三重态光敏剂中可以显著增强其光物理性质，特别是通过增强自旋-轨道耦合（SOC）。SOC是一种相对论过程，促进了不同自旋多重态（单线态和三重态）之间的量子力学混合。这种相互作用通过所谓的“重原子效应”提高了ISC效率，这对ROS的生成至关重要。[2],[21],[22] 小分子光敏剂因其结构明确、对光物理性质的控制精确以及相比大分子或纳米粒子系统更容易进行结构修饰而成为光动力疗法中的关键试剂。基于金属的复合物，尤其是含有Ru(II)和Ir(III)的复合物，为多功能光敏剂的发展提供了结构平台。[9]它们由于内在的重原子效应和可调的发射特性而具有高效的ISC。[12],[23],[24]Ru(II)和Ir(III)复合物促进了单线态和三重态之间的快速高效跃迁，从而有效地生成长寿命的三重态激发态。[3],[8],[25]“能隙”定律对三重态行为起着重要作用，其中低S₁–T₁能隙的激发态容易发生非辐射衰减。特别是Ru(II)多吡啶复合物，在光照下表现出高效的ISC和强大的光稳定性，具有高的三重态量子产率和在常温条件下的能量及电子转移能力。[2],[26]一个显著的例子是TLD-1433，这是一种目前正在二期临床试验中用于膀胱癌PDT的Ru(II)复合物。[2]它通过可访问的配体内部电荷转移（³IL/³ILCT）状态高效地敏化单线态氧（¹O₂），并能被绿光或红光激光激活。[2]它同时具备敏化¹O₂和电子转移的能力，这使其区别于纯有机光敏剂或无金属系统。Ir(III)复合物也因其高ROS生成能力、结构多样性和生物相容性而适用于PDT应用。[6],[8],[9]此外，对其化学结构的修改可以提高靶向性和生物相容性。[8],[20],[27]光敏剂的生物活性通常通过IC₅₀值（半最大抑制浓度）和光毒性指数（PI：暗处和光照下的IC₅₀比值）来评估。IC₅₀反映了浓度依赖的细胞毒性，而PI描述了光诱导的选择性。 通过合理设计，可以进一步调节这些金属复合物的ISC效率和整体光动力行为。[4],[23]在过渡金属复合物中加入有机色素可以增强SOC，从而提高ISC速率和量子产率。有机色素的引入将吸收峰移至更理想的光谱区域，通过确保更多的三重态激发态来提高整体能量转移效率。[22],[28],[30] 尽管光敏剂设计取得了进展，但许多传统上用于PDT的复合物仍存在局限性，如水溶性差、聚集和在黑暗条件下的毒性。此外，Ru(II)和Ir(III)复合物在生物应用中常见的挑战是膜通透性差或被内体捕获，这限制了它们与目标生物分子或细胞器的相互作用，降低了其疗效。因此，迫切需要开发能够克服这些挑战的新类型光敏剂。理想的光敏剂应在生物介质中可溶，在黑暗条件下毒性低，在光激活下具有高毒性，同时具备渗透细胞和肿瘤的能力，以便在短扩散距离内有效生成单线态氧。这篇简短综述综合分析了2020年至2025年间Ru(II)和Ir(III)复合物的最新进展，将其分为两个主要的设计范式：三重态调节和生物导向，作为下一代PDT光敏剂。综述特别关注了结构设计策略、光物理性质和治疗性能。

电子通信

基于Ru(II)和Ir(III)复合物在PDT中的重要作用，它们表现出高度可调的光物理性质，这些性质可以通过配体设计进行系统调节。关键的结构参数，如π-共轭、结构对称性和多核设计，直接影响活性氧物种（ROS）的生成和细胞摄取。一种复杂的分子设计是将金属中心和有机组分结合在单一结构中。

PDT数据报告的标准化

从本文回顾的论文和复合物中可以看出，收集的数据存在不均匀性，无论是在光物理性质的描述还是生物活性的评估和测量方面。这种不均匀性在总结表1中也有体现，某些情况下缺少关于激发波长和/或光毒性指数（PI）的重要信息。并非所有出版物都提供了单线态...

结论与分析

基于Sanz-Villafruela等人对光动力疗法（PDT）中基于金属的光敏剂（PSs）的有趣而全面的综述[1]，这篇简短综述总结了自2020年以来的进展；通过一些选定的例子展示了该领域未来的研究方向。 综述揭示了一些新的发现，表明Ru(II)和Ir(III)复合物作为下一代PDT光敏剂仍然具有巨大潜力。这些发现包括...

资助

本出版物的研究得到了Research Ireland（资助编号12/RC/2278_2）的财政支持，该资助也是欧洲区域发展基金AMBER项目的一部分。A.Al R.获得了TCD研究生奖学金1252 Award和TCD化学系的资助。J.F.得到了高等教育局、继续和高等教育部、研究、创新与科学部以及Royal...

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能会影响本文报告的工作。