《Genes & Diseases》：Functions of exosome-ferived noncoding RNA-rncoded polypeptides/proteins in human diseases
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这篇综述深入探讨了“外泌体来源的非编码RNA编码多肽/蛋白(EDNEPs)”在九大生理系统疾病中的关键作用。作者系统梳理了外泌体作为信号载体传递ncRNA编码的“隐藏”功能性小肽/蛋白的机制，及其在肿瘤、免疫、心血管等疾病中作为新型生物标志物、治疗剂和靶点的巨大潜力，为精准医疗开辟了新思路。
在生命科学领域，一场关于基因“暗物质”的认知革命正在进行。传统上被认为不具备编码能力的非编码RNA（ncRNAs，包括miRNA、lncRNA、circRNA等），其序列中被发现蕴藏着大量可翻译的开放阅读框（ORFs），能够编码出具有生物学功能的微肽或蛋白质。与此同时，一种广泛存在于体液中的纳米级囊泡——外泌体，因其出色的稳定性、生物相容性和靶向性，成为了细胞间通讯的“信使”，负责将这些ncRNA及其编码产物在细胞间进行传递。这两大前沿领域的交汇，催生了一个充满潜力的研究方向：外泌体来源的非编码RNA编码多肽/蛋白（EDNEPs）。这篇综述旨在系统揭示EDNEPs在人类疾病中的多功能角色与调控网络。
外泌体：精密的细胞间信使
外泌体是直径30-150纳米的细胞外囊泡，如同微型的“物流包裹”，几乎存在于所有体液中。它们的形成是一个精密调控的过程：细胞膜内陷形成早期内体，其膜向内出芽生成多泡体（MVBs），最终多泡体与细胞膜融合，将内部囊泡释放到细胞外，即成为外泌体。
这些“包裹”内装载着丰富的“货物”，包括蛋白质、脂质、代谢物以及各种核酸（如ncRNA、DNA）。外泌体通过三种主要方式与受体细胞“对话”：1）其跨膜蛋白直接与受体细胞信号受体结合；2）与受体细胞质膜融合，释放内容物；3）被内化后，经内吞作用、胞转作用传递或最终被溶酶体降解。
凭借这些特性，外泌体在机体中扮演着多重关键角色：它们是介导细胞间信号转导与通讯的核心媒介，可传递mRNA、miRNA等调控分子，影响受体细胞的基因表达和功能；它们参与免疫应答的调控，通过呈递抗原、携带免疫调节分子等方式激活或抑制免疫反应；它们还协助维持细胞稳态，帮助清除细胞内的受损或毒性物质。
ncRNA的编码潜能：从“暗物质”到功能元件
长期以来，ncRNA被认为是基因组中不编码蛋白质的“暗物质”。然而，测序技术的进步颠覆了这一认知。研究发现，pri-miRNA、lncRNA和circRNA的序列中均可能存在ORFs，在特定条件下能被核糖体识别并翻译成功能性多肽或蛋白质。
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miRNA编码多肽（miPEPs）：由pri-miRNA中的短ORF翻译而成。它们的主要功能是正向调节其对应pri-miRNA的转录，从而增加成熟miRNA的积累，放大miRNA的调控效应。例如，miPEP133通过与线粒体热休克蛋白70（HSP70）相互作用，调控线粒体功能，诱导癌细胞周期阻滞和凋亡。
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lncRNA编码多肽：通常是由少于100个氨基酸组成的短肽，具有组织和细胞特异性。它们功能多样，可调节mRNA稳定性、参与转录调控和蛋白修饰等。例如，由lncRNA编码的肌调节蛋白（Myoregulin）可调节肌浆网钙离子转运，影响肌肉功能。
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circRNA编码多肽：circRNA通过内部核糖体进入位点（IRES）或m6A修饰介导的帽非依赖性翻译机制编码多肽。这些多肽长度较短，但特异性高、稳定性好。例如，来源于circ-FBXW7、circ-SHPRH的功能肽可抑制胶质瘤细胞的增殖和成瘤性。
EDNEPs在九大系统疾病中的调控网络
当外泌体的递送功能与ncRNA的编码潜能相结合，EDNEPs便构成了一个复杂的疾病调控网络。综述系统总结了EDNEPs在九大生理系统（血液、运动、消化、呼吸、泌尿、内分泌与生殖、循环、免疫、神经）常见疾病中的作用与机制。
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血液系统：在急性髓系白血病（AML）中，lncRNA编码的肽APPLE通过与eIF4G相互作用，促进致癌性翻译过程，维持AML恶性表型。在多发性骨髓瘤（MM）中，circBUB1B编码的circBUB1B-544aa可诱导染色体不稳定性，促进MM细胞增殖和耐药。
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运动系统：在骨肉瘤中，LINC00665-18aa通过干扰CREB1的活性和定位抑制肿瘤进展。在肌肉疾病中，如由lncRNA LINC00948编码的肌调节蛋白，通过抑制肌浆网Ca2+-ATP酶来调节肌肉收缩。
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消化系统：在胃癌中，lncAKR1C2编码的pep-AKR1C2可通过调节YAP磷酸化促进淋巴管内皮细胞成管和迁移，加速胃癌淋巴结转移。相反，circRNA MTHFD2L编码的CM-248aa则能抑制胃癌进展。
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呼吸系统：在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中，circ-0008833-57aa通过促进细胞焦亡相关蛋白（如Caspase-1, NLRP3）表达加速疾病进程。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，AFAP1-AS1编码的ATMLP通过破坏线粒体自噬促进肿瘤发生。
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泌尿系统：在肾细胞癌中，lncRNA编码的微肽MIAC通过结合水通道蛋白2（AQP2）并抑制相关信号通路，从而抑制肿瘤增殖和转移。
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内分泌与生殖系统：在糖尿病视网膜缺血/再灌注损伤中，lncRNA编码的线粒体微肽Stmp1通过抑制小胶质细胞和NLRP3炎症小体激活发挥保护作用。在三阴性乳腺癌中，LINC00665编码的CIP2A-BP通过恢复PP2A活性抑制肿瘤进展。
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循环系统：在心肌纤维化中，lncPostn编码的多肽CFAP可抑制心肌成纤维细胞增殖活化，改善心功能。肌肉特异性lncRNA编码的DWORF是已知唯一能直接激活SERCA泵的内源性肽，增强心肌钙循环，治疗潜力巨大。
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免疫系统：在自身免疫炎症中，lncRNA MIR155HG编码的miPEP155通过破坏HSC70-HSP90相互作用来调节MHC-II介导的抗原呈递和T细胞活化，改善炎症。在肿瘤免疫中，lncRNA meloe编码的MELOE-1可作为免疫原性抗原，增强T细胞对黑色素瘤细胞的识别。
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神经系统：在胶质母细胞瘤（GBM）中，circ-FBXW7编码的FBXW7-185aa通过促进原癌基因c-Myc的降解来抑制肿瘤。相反，在神经母细胞瘤中，HNF4A-AS1编码的sPEP1通过抑制SMAD4反式激活来促进肿瘤干细胞自我更新和转移。
EDNEPs的临床转化前景
基于其独特的生物学特性，EDNEPs展现出广阔的临床转化前景，主要围绕三个方向：
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作为生物标志物：EDNEPs在疾病中呈现特异性表达，可用于早期诊断和预后评估。例如，circZKSCAN1编码的肽在肝细胞癌组织中表达显著降低，诊断特异性高；circ-MTHFD2L编码的CM-248aa表达水平与胃癌的TNM分期和病理分级相关，是潜在的预后标志物。
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作为治疗剂：外泌体是理想的天然药物递送载体。将具有治疗作用的EDNEPs装载到外泌体中，可实现向靶细胞的高效、精准递送。动物模型研究已证实其疗效，例如过表达circ-SHPRH编码的SHPRH-146aa能有效抑制神经母细胞瘤生长。
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作为治疗靶点：EDNEPs通过与疾病关键信号通路中的分子相互作用发挥功能，因此其本身或与其相互作用的节点均可成为干预靶点。例如，靶向circHER2编码的新型HER2变体HER2-103，可使三阴性乳腺癌对帕妥珠单抗治疗敏感。许多源自ncRNA的肿瘤特异性抗原也是癌症免疫治疗的潜力靶点。
挑战与未来展望
尽管前景广阔，EDNEPs的研究与应用仍面临挑战：对其调控机制，特别是与其他信号分子的交互网络认知尚浅；外泌体的高纯度、高活性分离提取技术仍需优化；其临床应用的安全性与有效性有待系统验证。
未来，需要深化EDNEPs的功能与机制研究，借助AI、单细胞测序、纳米技术等跨学科手段，实现从“经验驱动”到“数据驱动”的转变。同时，应拓展EDNEPs在非肿瘤疾病（如感染、自身免疫病、退行性疾病）中的研究。最终，推动EDNEPs从单一的“生物标志物/靶点”向整合诊断、监测与治疗的多维应用模式演进，为人类疾病的管理带来全新的视角和工具。
