《Human Pathology》：Clinical, Pathologic, and Molecular Profiles of Sarcomatoid and Rhabdoid Differentiated Clear Cell Renal Cell Carcinoma: A Series of 21 Tumors
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透明细胞肾癌伴肉瘤样/横纹肌样分化病例21例分析，发现VHL基因突变占比90.5%，PBRM1（52.4%）、BAP1（33.3%）、SETD2（19.0%）染色体重塑基因异常，提示其分化机制。TP53突变（33.3%）与不良预后显著相关（p=0.049），而TSC/MTOR通路异常（28.6%）可能成为靶向治疗新方向。
岳宇|王颖静|肖成|陈轩|赵伟|王素英|张慧志
宁波临床病理诊断中心，中国宁波市环城北路685号，315000
摘要
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）若出现肉瘤样和/或横纹肌样分化，表现出高度侵袭性和不良预后。尽管近年来取得了进展，但其临床病理学和分子特征仍不完全明确。本研究分析了21例此类病例，患者主要为男性（19例），中位年龄为64岁（范围：29–83岁），平均肿瘤大小为6.1厘米（范围：3.5–14厘米）。其中14例表现为肉瘤样分化，11例表现为横纹肌样分化，4例同时具有这两种分化类型。大多数肿瘤（16/21，76.19%）伴有坏死。2例患者在诊断时已出现肺转移，另有6例在术后4–30个月内出现远处转移（骨骼/肺/肝/脑）。下一代测序显示，90.5%（19/21）的样本存在VHL基因突变，这是ccRCC发生的初始驱动突变。此外，染色质重塑基因也表现出异常，包括PBRM1（52.4%，11/21）、BAP1（33.3%，7/21）和SETD2（19.0%，4/21），这表明这些基因可能在肿瘤向肉瘤样和/或横纹肌样形态的转化中起作用。值得注意的是，28.6%的肿瘤存在TSC/MTOR通路异常，TP53突变（33.3%）与不良预后显著相关（p=0.049）。肉瘤样分化和横纹肌样分化在驱动突变的发生率和预后方面没有统计学上的显著差异。这些发现强调了分子分层在阐明病理机制和指导针对这种侵袭性ccRCC亚型的靶向治疗中的价值，特别是TP53作为预后生物标志物以及TSC/MTOR通路异常作为潜在治疗靶点的作用。
引言
肉瘤样和/或横纹肌样分化可发生在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的组织学背景下，与侵袭性临床进程和不良预后相关。这些表型具有独特的生物学特性和治疗意义（1）。与乳头状RCC患者（1.9%）相比，ccRCC患者更可能出现肉瘤样成分（5.2%）（2）。肉瘤样成分的特点是恶性梭形细胞层，具有间质细胞和上皮细胞的免疫组化和超微结构特征，可能包含黏液样区域、破骨细胞样巨细胞或多形性肉瘤样梭形细胞（3）。RCC中的肉瘤样转化预示着更差的预后；即使肉瘤样成分较少也会导致不良结果（4）。尽管该现象最早于1968年被描述，但其驱动机制仍不甚清楚。此外，医生和患者可用的治疗选择信息有限（5）。
与其他RCC亚型相比，横纹肌样分化在ccRCC中更为常见，指的是癌细胞向横纹肌母细胞转化（6）。组织学上，横纹肌样灶由大小不一、细胞间黏附性不同的上皮样细胞组成，这些细胞具有囊泡状且常偏心的细胞核、明显的核仁以及大的核周透明质小球（内含物）（7）。具有横纹肌样特征的ccRCC也是一种高度侵袭性的肿瘤，预后较差（6）。回顾性研究表明，具有肉瘤样和横纹肌样特征的患者总体生存率和癌症特异性生存率显著降低，对系统治疗的反应也较差（8）。然而，关于与横纹肌样组织学相关的具体基因组改变的研究较少。因此，对ccRCC中肉瘤样和横纹肌样转化的临床病理学和分子特征进行描述对于预后评估和治疗决策至关重要。早期研究提示这些肿瘤可能具有不同的分子特征，但由于样本量小和分子分析有限，这些发现的普遍性受到限制（9, 10, 11）。
本研究探讨了肉瘤样和横纹肌样ccRCC的临床、组织病理学、免疫组化和遗传学特征。我们旨在探讨预后与基因突变之间的关系，比较肉瘤样分化和横纹肌样分化肿瘤中驱动突变的流行情况，并识别可能有助于制定有效治疗策略的具体分子改变。
患者队列
我们回顾性确定了2019年至2024年间在宁波临床病理诊断中心诊断出的21例具有肉瘤样或横纹肌样分化的ccRCC病例。本研究方案符合《赫尔辛基宣言》的伦理准则，并获得了中国浙江省宁波市临床病理诊断中心人类研究伦理委员会的批准。手术前已获得书面知情同意，允许使用相关组织进行研究。
病理分析和免疫组化染色
中心病理学审查
临床特征和结果
患者的临床特征和结果总结见表1。患者平均年龄为63岁，其中最年轻的患者为29岁（病例11）。90.5%的患者为男性，表明在肉瘤样和横纹肌样ccRCC中老年男性占多数（13/21，61.9%）。在我们的队列中，60%的患者在诊断时已有症状，表现为血尿、肿块、腰痛、排尿困难和尿潴留等症状。
讨论
具有肉瘤样和/或横纹肌样分化的透明细胞肾细胞癌通常在晚期才被诊断出来，且预后较差（3, 17）。在我们的研究中，6例死亡病例中有5例发生在诊断后两年内，其中4例肿瘤的肉瘤样或横纹肌样成分占比低于10%。虽然Adibi等人（18）报告称肉瘤样成分占比超过10%与较差的总体生存率相关，但关于横纹肌样成分比例与预后关系的数据尚不充分
作者贡献声明
赵伟：撰写、审阅与编辑、验证、监督。王素英：撰写、审阅与编辑、验证、监督。陈轩：撰写、审阅与编辑、方法学研究。岳宇：撰写、原始草稿撰写、数据整理。王颖静：撰写、审阅与编辑、数据可视化、方法学研究、数据分析。肖成：撰写、审阅与编辑、监督。张慧志：撰写、审阅与编辑、资源协调、资金筹集、概念构思数据可用性声明
本研究生成或分析的所有数据均包含在本文中。如需额外数据，作者可提供。
资助
本研究得到了宁波市顶尖医学项目与健康研究计划（2023010211）、浙江省医学与健康研究基金会（2024KY1584）以及浙江省精准病理诊断与人工智能辅助诊断转化研究重点实验室的支持（项目编号：30）。
利益冲突声明
作者声明本研究在没有任何商业或财务关系的情况下进行，不存在需要披露的利益冲突。
