《Inorganic Chemistry Communications》：Pyrazine assisted dinuclear oxo bridged Schiff base Cu(II) complex and mononuclear Cu(II) complex for oxidation of alcohol and anti-cancer activity towards MDA-MB 231 cancer cells
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本研究合成了二核铜(II) Schiff碱配合物[Cu?L?(μ-O)?(ClO?)?]（Complex-1）及其单核类比物[CuL?(ClO?)?]（Complex-2），通过UV-Vis、IR、ESI-MS和XRD表征。Complex-1催化氧化对氨基苯酚为苯氧嗪酮的效率（kcat≈412.2 h?1）优于Complex-2（kcat≈306.6 h?1），同时两者均表现出显著抗癌活性（IC50分别为70 μg/mL和55 μg/mL），Complex-2通过激活caspase-3诱导凋亡，而Complex-1对正常细胞毒性更低（80 μg/mL）。该工作为设计兼具催化与医学功能的铜配合物提供了依据。
Nithun Ranjan Pandit | Tanmoy Basak | Souvik Debnath | Sudipto Datta | Ananya Mondal | Nipun Jain | Meenakshi Ghosh | Shouvik Chattopadhyay | Biplab Biswas
印度加尔各答学院街86/1号，化学系，Presidency University，邮编700073
摘要
在这项研究中，我们报道了两种铜(II) Schiff碱配合物的合成、结构表征及其双功能评价。这两种配合物均来源于一种三齿配体，该配体是通过吡啶-2-羧醛与2-氨基-2-甲基-1-丙醇缩合得到的。在2,5-二甲基吡嗪的存在下，形成了一种双核氧桥配合物[Cu?L?(μ-O)?(ClO?)?]（配合物1）；而在没有2,5-二甲基吡嗪的情况下，则得到了单核类似物[CuL?(ClO?)?]（配合物2）。这两种配合物均通过UV–Vis、IR、ESI-MS和单晶X射线衍射技术进行了表征。值得注意的是，本研究首次证明了同一类铜(II)配合物同时具有类似苯氧嗪酮合成酶的催化活性和显著的抗癌效果。在将邻氨基酚氧化为2-氨基-3H-苯氧嗪-3-酮的反应中，配合物1的催化效率（k_cat ≈ 412.2 h?1）显著高于配合物2（k_cat ≈ 306.6 h?1），这一结果通过430 nm吸收峰的形成得到了证实。此外，这两种配合物都对MDA-MB-231乳腺癌细胞表现出显著的抗癌活性，配合物1的IC??值为约70 μg/mL，配合物2的IC??值为约55 μg/mL。机制研究表明，配合物2通过增强caspase-3的活性诱导细胞凋亡，同时对NIH-3T3成纤维细胞和HUVEC细胞的毒性极低。值得注意的是，配合物1的耐受剂量较高，在高达80 μg/mL的浓度下仍对正常细胞无毒，而配合物2在75 μg/mL以下浓度下无毒，但在更高浓度（≥80–100 μg/mL）下仅表现出轻微毒性。这种兼具催化和治疗效果的特性凸显了这些铜(II)配合物作为多功能物质的潜力。
引言
配位化合物在多个领域发挥着关键作用，包括传感技术[1]、催化[6]、气体吸附[7]、药物输送[8]、超级电容器[9]和抗癌治疗[11]等。其中，过渡金属配合物因其多样的氧化还原性质[2]、可调的配位环境[2]以及生物学相关性[11]而尤为重要。尽管在催化和医药应用方面取得了显著进展，但能够同时高效发挥氧化催化剂和抗癌剂作用的多功能配位化合物的开发仍然非常罕见。这主要是由于在实现可控核数、结构稳定性和结晶性方面存在合成挑战，同时也缺乏将它们的催化和生物功能联系起来的详细机制理解。为了解决这些问题，需要一种合理的分子设计策略，使用能够同时支持反应性和生物相容性的结构明确配体。我们团队长期研究配位化合物的多功能性[1]，但迄今为止尚未在同一配合物中同时研究其催化和抗癌活性。在这方面，Schiff碱配体因其易于合成、热稳定性和灵活的配位模式而成为了一个强大的平台[12]。在各种结构类型中，氧桥过渡金属配合物因能够模拟金属酶活性（尤其是在有氧氧化反应中[13]、[14]、[15]）以及其潜在的生物学相关性而受到关注。这类系统为含铜氧化酶（如儿茶酚氧化酶和苯氧嗪酮合成酶）提供了有价值的模型，这些酶在氧化转化和天然产物生物合成中起着重要作用[16]、[17]、[18]、[19]。邻氨基酚氧化为2-氨基-苯氧嗪-3-酮的酶促反应涉及六电子过程，是模拟生物氧化酶活性的理想模型[20]、[21]。苯氧嗪酮合成酶特别值得关注，因为它参与了放线菌素D的生物合成过程中的最终氧化缩合步骤；放线菌素D是一种通过结合DNA来阻断转录的强效抗癌剂[20]、[22]、[23]、[24]、[25]。尽管已有多种合成2-氨基-苯氧嗪-3-酮的方法，但许多方法步骤复杂且会产生不必要的副产物。因此，开发一种使用铜基催化剂的简单高效仿生路线显得十分迫切。同时，铜配合物在抗癌化学中的潜力也越来越受到重视[26]、[27]、[28]、[29]、[30]、[31]、[32]、[33]、[34]。它们与DNA相互作用并产生活性氧（ROS）的能力为选择性诱导癌细胞凋亡提供了有希望的途径。然而，大多数基于金属的配合物仍存在合成路线复杂、长期稳定性差和溶解度低等限制，这些因素严重阻碍了它们的实际应用。本研究的假设是，铜(II) Schiff碱配合物中的可控核数决定了其仿生氧化催化和抗癌活性。我们认为，配位环境和金属-金属相互作用的不同会调节催化行为和细胞响应，从而在这一类配合物中实现结构与功能的统一关联。本文介绍了一种具有双功能的配位系统：一种由2,5-二甲基吡嗪辅助形成的氧桥双核Cu(II)配合物[Cu?L?(μ-O)?(ClO?)?]（配合物1）及其单核类似物[Cu(HL)?(ClO?)?]（配合物2），这两种配合物均来源于一种原位形成的三齿Schiff碱配体（HL），该配体由吡啶-2-羧醛和2-氨基-2-甲基-1-丙醇组成。这两种配合物均通过UV–Vis、IR、ESI-MS和单晶X射线衍射技术进行了全面表征，确认了它们的分子结构和核数。本研究探讨了这两种结构不同的铜(II) Schiff碱配合物的催化和生物潜力，包括它们催化邻氨基酚氧化为苯氧嗪酮的能力以及对侵袭性MDA-MB-231三阴性乳腺癌细胞的细胞毒性。研究结果揭示了催化行为和生物响应明显依赖于铜中心的核数和配位环境。此外，还探讨了与氧化应激、线粒体参与和凋亡信号传导相关的机制机制。总体而言，这项工作提出了一个集仿生催化和抗癌活性于一体的多功能铜(II) Schiff碱平台，为未来在催化和医药化学领域设计配位化合物奠定了基础。
实验
所有实验用化学品（试剂、溶剂）均为分析级，市售且无需进一步纯化即可使用。所需溶剂由Merck (India) Pvt. Ltd.提供，也为光谱级，使用前无需进一步纯化。配合物1和2的单晶X射线衍射数据是在光学显微镜下选定的合适单晶上收集的，并使用惰性油固定在玻璃纤维上。
结果与讨论
所有实验用化学品均为市售产品，使用前无需进一步纯化。高氯酸盐由Sigma Aldrich公司购买。CH?OH、CH?CN、DMSO等溶剂也由Merck (India) Pvt. Ltd.提供，使用前无需进一步纯化。
结论
我们成功合成并全面表征了两种结构不同的铜(II)配合物：一种是单核物种，另一种是氧桥双核物种，这两种配合物均含有通过Schiff碱缩合原位形成的NNO供体配体。这些配合物不仅展现了迷人的配位化学特性，还表现出具有催化和生物学意义的双重功能。它们能够通过催化氧化反应模拟苯氧嗪酮合成酶的活性。
CRediT作者贡献声明
Nithun Ranjan Pandit：撰写初稿、方法学设计、实验研究、概念构思。
Tanmoy Basak：数据分析、数据整理。
Souvik Debnath：实验研究、数据分析。
Sudipto Datta：实验研究、数据分析。
Ananya Mondal：数据分析。
Nipun Jain：实验研究、数据分析。
Meenakshi Ghosh：指导工作、数据分析。
Shouvik Chattopadhyay：指导工作、数据分析。
Biplab Biswas：撰写、审稿与编辑。
利益声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
Nithun Ranjan Pandit感谢Presidency University和IISc IoE提供的资助。
Nithun Ranjan Pandit于2015年在Ramakrishna Mission Vivekananda Centenary College获得化学硕士学位，并同年通过了UGC–CSIR NET考试。2022年在Presidency University在Biplab Biswas博士的指导下获得无机化学博士学位。在攻读博士学位期间，他在无机配位化合物的合成和全面表征方面积累了丰富的经验，尤其专注于3d/4f金属配合物的研究。
