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通过尿素辅助、钯催化的烯烃杂环化反应生成多取代四氢呋喃
《Organic Letters》：Generation of Polysubstituted Tetrahydrofurans via Urea-Enabled, Pd-Catalyzed Olefin Heteroannulation
【字体： 大 中 小 】 时间：2026年03月06日 来源：Organic Letters 5.0
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多取代四氢呋喃通过尿素配体促进的钯催化异环偶联构建，适用于非芳香性亲核片段和广泛二烯底物，产物可衍生为聚酮天然产物核心骨架。
本文报道了一种钯催化的杂环偶联方法，该方法利用脲配体将2-溴代烯丙醇和1,3-二烯偶联，生成了一系列多取代的四氢呋喃（THF）环。在脲介导的钯催化下，多种两亲性和二烯类化合物可以参与反应，生成具有不同取代模式的THF产物。这些产物可以很容易地转化为聚酮类天然产物中的核心骨架。
含氧杂环是天然和合成有机小分子中普遍存在的结构单元，被用作颜料、农用化学品和药物。(1)大多数美国食品药品监督管理局（FDA）批准的含有氧杂环的药物都包含脂肪族五元环。四氢呋喃（THF）结构在多种生物活性分子中非常常见。(2)含有THF的聚酮类大环内酯是一类日益重要的生物活性天然产物，(3)其中许多在3位具有2,3,5取代基，并含有亚甲基或醇基团。图1(4)因此，开发合成取代THF产物的方法在有机合成领域一直备受关注。(5)
图1. 多取代THF的相关性。(A) 含有THF的生物活性有机小分子。(B) 以往的THF合成策略。(C) 本研究：脲介导的杂环偶联促进了多取代THF的快速生成。
常用的合成多取代THF环的方法通常依赖于分子内的C–C或C–O键的形成。(6)虽然这种方法有效，但它本质上限制了杂环合成的多样性，因为整个结构必须在关键环化步骤之前构建完成。相比之下，偶联方法（即两个或多个片段以分子间方式连接）可以方便地实现核心骨架的多样化。然而，现有的THF合成偶联方法较为罕见，适用范围有限，且通常需要合成成本较高的起始材料。图1(7)如果能够轻松改变偶联伙伴的种类，将有助于高效获得多样化的多取代THF产物库。
我们之前的研究表明，脲前体配体可以促进钯催化的2-溴代苯胺和2-溴代酚与1,3-二烯的杂环偶联反应，生成吲哚和二氢苯并呋喃类产物。(8,9)最近，我们还发现脲可以促进2-溴代苯胺与1,4-或1,5-二烯的链行走反应，快速合成四氢喹啉和苯并噁嗪类化合物。(10)值得注意的是，脲配体在这些转化中的效果优于传统的Pd(0)/Pd(II)催化配体。虽然这些方法为获得功能多样的杂环骨架提供了一种通用方法，但它们仍然使用芳香族两亲性化合物，这与其他现有的烯烃杂环偶联方法存在共同的限制。(11)使用非芳香族两亲性化合物将有助于生成更多sp3富集的杂环骨架，如THF。然而，这并非易事：脂肪族醇的酸性比其酚类对应物低10^5倍，失去芳香性会导致构象偏见；这些因素使得非芳香族两亲性化合物进行关键环形成反应时更具挑战性。(12)在本研究中，我们展示了脲介导的催化可以克服这一反应性问题。图1C)利用易获得的起始材料，我们能够生成多种多取代THF产物。这些产物可以很容易地进一步衍生，并直接与生物活性聚酮类天然产物相关联。
以3-溴-4-苯基丁-3-烯-2-醇1a和1-苯基-1,3-丁二烯2a为模型底物，我们研究了脲配体结构对烯烃杂环偶联反应的影响。图2在没有配体的情况下，反应以30%的产率生成目标产物3aa。简单的脲配体L1表现出轻微的负协同效应。单取代脲配体效果最佳，N-苯基脲L2的产率为77%。1,1-二取代芳基脲L3的结果与L2相似，而1,3-二取代脲L4的产率较低，但与三取代脲L5和L6相当。在我们之前的研究中，L6是2-溴代酚和2a杂环偶联的最有效配体。(9)但在本研究中，L6的协同效应较弱（产率为38%，而未加配体时产率为30%）。接下来，我们探讨了单取代脲配体中取代基的影响。N-苯基取代基的电子性质变化(L7和L8)导致产率略有下降，同时在苯基上引入邻位取代基(L9和L10)也会降低产率。其他单取代脲(L11–L13)也有效，但产率较低。最终，商业上可获得的L2表现出最佳性能，成本低于0.02美元/毫摩尔，并且在多种两亲性和二烯类化合物中保持了良好的反应性。我们重新进行了之前的杂环偶联反应(13)，发现使用L2的条件得到的产率与我们之前的结果相当或更好，(9,10)，这证明了这些条件适用于脲介导的杂环偶联反应的普遍性。
图2. 配体结构与反应性的关系研究。产率通过HPLC测定，以硝基苯为内标，结果为三次实验的平均值。反应条件：1a（0.250毫摩尔），2a（0.300毫摩尔），Pd(OAc)2（0.0125毫摩尔），配体（0.025毫摩尔），K2CO3（0.300毫摩尔），以及80:20的MIBK/DMF（0.5摩尔）混合物，在110°C下反应18小时。
接下来，我们研究了不同两亲性化合物的适用范围。图3在优化的条件下，两亲性化合物1a和二烯2a在0.5毫摩尔规模下的产率为72%，在1克规模下的产率为66%。含有仲级(3aa和3ba)和叔级(3ea)醇的两亲性化合物产率最高，但醇基附近的过度空间位阻会导致反应性降低(3ca，产率为19%)，并且会生成酮类副产物。一级醇的产率较低但仍然合理(3da，产率为46%)。当去除乙烯基苯基时，可以直接生成含外亚甲基的产物(3fa和3ga)。尽管这些底物的产率较低（分别为29%和35%），但能够使用这种无活性的底物是非常显著的；此外，这些产物可以直接与多种聚酮类天然产物相关联。(4)其他R2取代基也能在一定程度上被接受。含有苯并二氧杂环基(3ha)和环丙基(3ia)的两亲性化合物的产率合理至良好，而乙烯基取代则导致产率较低(3ja，产率为17%)。环状两亲性化合物在我们的反应条件下效果不如非环状化合物；环己醇底物3ka的产率为28%。虽然R1位置的芳香取代最为有效，但烷基取代也可以被接受(3la和3ma，产率分别为54%和37%)。反应对R1苯基的电子性质不敏感(3na和3oa），并且含有氧基和氮基芳香杂环的底物（包括吡啶）也能顺利参与反应(3pa和3qa)。在所有含有仲级醇的两亲性化合物的情况下，非对映选择性约为55:45；虽然产率较低，但这为获得THF的非对映异构体以及未来对催化立体化学结果的调控提供了可能性。
图3. 两亲性化合物的适用范围。产率对应于分离得到的产物，为三次实验的平均值。所有产物的比例约为55:45。反应条件：1（0.500毫摩尔），2a（0.600毫摩尔），Pd(OAc)2（0.025毫摩尔），L2（0.050毫摩尔），K2CO3（0.600毫摩尔），以及80:20的MIBK/DMF（0.5摩尔）混合物，在110°C下反应18小时。a在80°C下进行。
与我们之前关于脲介导的杂环偶联的研究(8?10,14)类似，多种结构和功能多样的二烯底物都可以方便地参与这种转化。图4在苯基丁二烯中，无论是电子给体还是电子受体取代(3ab–3ah)都能被很好地接受，邻位取代(3ai)也是如此。含有氧基、硫基和氮基芳香杂环的二烯都是有效的底物(3aj–3ao)。良好的反应性并不需要芳香性；烷基线性二烯(3ap、3aq和3at)在反应条件下也表现良好。同样，分支和高度取代的二烯(11b,15)也能成功参与反应。3ar–3au)。2-取代二烯(3as和3at允许在THF环的5位合成完全取代的碳中心。
图4. 二烯的适用范围。产率对应于分离得到的产物，为三次实验的平均值。所有产物的比例约为55:45。反应条件：1a（0.500毫摩尔），2（0.600毫摩尔），Pd(OAc)2（0.025毫摩尔），L2（0.050毫摩尔），K2CO3（0.600毫摩尔），以及80:20的MIBK/DMF（0.5摩尔）混合物，在110°C下反应18小时。a使用了1.5当量的二烯。
使用非芳香族两亲性化合物1a进行杂环偶联时，对二烯偶联伙伴的立体化学性质很敏感：(13)Z-2a的产率仅为E-2a的一半（35%对比72%；图5A）。然而，无论二烯的初始立体化学性质如何，产物总是以单一烯烃异构体的形式分离(E/Z的比例超过99:1)。基于这些发现和文献支持(8,11b)，我们提出了一种催化循环，其中涉及到η3-烯丙基中间体的形成图5A)。此外，由于1a相对于2-溴代酚体积较大，二烯的配位速率受其二烯立体化学性质的影响，这可能导致与钯复合物之间的排斥性空间相互作用。未来的机理研究将重点探讨亲核加成的机制以及脲配体在催化中的作用。
图5. (A) 二烯立体化学对产物产率的影响及可能的催化循环。(B) 聚酮类天然产物中常见的羟基-THF核心的快速生成。
最后，我们证明了通过脲介导的烯烃杂环偶联反应获得的多取代THF产物可以很容易地转化为聚酮类天然产物中常见的3-羟基-THF核心，例如petromyroxol。图5B)(16,17)为了简化立体化学结果，我们选择使用两亲性化合物1d和二烯2p在标准反应条件下合成2,5-取代的THF 3dp，产率为33%。当这种杂环偶联产物经过一锅氧化裂解和NaBH4还原后，获得了74%的产率和80:20的纯度。
我们证明了非芳香族、非环状的两亲性化合物可以通过钯催化和
