G-CSF诱导的高凝状态在两次连续的造血祖细胞血浆置换术中的表现：一例报告

《Blood Science》：G-CSF–induced hypercoagulability in two consecutive hematopoietic progenitor cell apheresis procedures: A case report

HSCT供体G-CSF动员过程中出现高凝状态导致两次外周血干细胞采集失败，通过改用股动脉导管联合肝素抗凝成功完成第三次采集，并建议建立G-CSF相关高凝风险分层模型。

　　## 第1节 引言 造血干细胞移植（HSCT）是治疗多种血液系统和非血液系统疾病的关键治疗方法，这些疾病需要来自骨髓、脐带血或外周血等来源的CD34⁺造血前体细胞（HPCs）。对于通过血浆置换术采集的外周血细胞，通常会使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行动员，这既适用于自体捐赠者也适用于异体捐赠者。 G-CSF可以通过多种机制有效促进HPC的动员；然而，尽管它具有已知的好处，但也可能引发不良反应，包括高凝状态，因为G-CSF会增加因子VIII的凝血活性和凝血酶的生成，从而增加某些捐赠者的风险。 本文介绍了一例异体捐赠者因G-CSF诱导的高凝状态而连续两次HPC血浆置换术失败的情况。 ## 第2节 材料与方法 我们对一名接受了3次HPC血浆置换术的异体捐赠者进行了回顾性数据收集。收集的数据包括人口统计学信息、动员方案、资格评估以及术前的实验室检测结果和血浆置换参数。根据我们团队之前制定的公式，计算了血浆置换过程中的CD34⁺细胞招募率（IAR）、采集到的细胞数量（CC）以及总体采集效率（CE）。 已获得捐赠者及其母亲的知情同意；由于本研究仅涉及回顾性数据收集，因此无需经过ADSCC机构审查委员会的伦理审查（参考编号：MF-5527-2025-02）。 ## 第3节 病例描述 一名17岁的女性捐赠者没有明显的既往病史，符合异体HPC血浆置换术的捐赠条件。动员方案要求使用G-CSF（Neupogen^?，Amgen Inc.，加利福尼亚州千橡市），剂量为10 μg/kg/天，持续5天。尽管目标采集量为15.0 × 10⁶ CD34⁺细胞/kg（受体患有家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症），但术前参数显示了良好的预测指标，例如捐赠者和受体的体重存在显著差异（分别为55.4 kg和15.5 kg），以及CD34⁺细胞计数为75个/μL。 尽管通过测序（包括基于下一代测序的拷贝数变异（CNV）分析）对捐赠者的STXBP2基因进行了筛查，未发现具有临床意义的变异，但血红蛋白分析显示HbA占54.3%、HbS占42.7%，并且镰状血红蛋白溶解试验结果呈阳性，符合HbS特征。 第一次HPC血浆置换术使用Spectra Optia^?血浆置换系统（Terumo BCT, Inc.，科罗拉多州莱克伍德市）进行，通过外周静脉通路采集单核细胞，使用抗凝剂柠檬酸葡萄糖溶液A（ACD-A），初始抗凝剂入口比例为1:12。启动后不久，在未抗凝的入口管中观察到了凝血现象。尽管更换了采血通路并将抗凝剂入口比例降至1:8，但凝血问题仍然存在，导致无法继续采集。因此，预计的采集量为7.89 × 10⁶ CD34⁺细胞/kg（考虑到CE₂为35%），决定使用另一套设备重新采集。40分钟后开始了第二次HPC血浆置换术（HPC(A)-2），尽管抗凝剂入口比例平均为1:10，但由于设备严重凝血，这次采集也失败了，预计的总采集量为12.95 × 10⁶ CD34⁺细胞/kg。然而，实际总采集量显著低于预期（仅为2.56 × 10⁶ CD34⁺细胞/kg），CE₁仅为6.92%。在这些过程中未观察到脱水、电解质失衡或明显的症状和体征。术后检查显示活化部分凝血活酶时间（aPTT）和国际标准化比率（INR）缩短，且未出现血小板增多症。 第二天，进行了第三次HPC血浆置换术（HPC(A)-3），使用Medcomp^? Duo-Flox^?双腔导管（Medical Components, Inc., 宾夕法尼亚州哈雷斯维尔市），并联合使用肝素和ACD-A（10单位/mL柠檬酸）。在这种新的设置下，手术顺利进行，采集量为35.23 × 10⁶细胞/kg，CE₁为77.53%，CD34⁺细胞的招募率为501.69 × 10⁶细胞，而HPC(A)-1和HPC(A)-2两次采集的总量仅为106.24 × 10⁶细胞。 表1和图1分别总结了第一次（HPC(A)-1和HPC(A)-2）以及第二次（HPC(A)-3）血浆置换术前的和术后的血细胞计数、手术参数及采集结果。 ### 表1 表1 显示了血浆置换术前后的血细胞计数和凝血指标。 ### 图1 图1展示了第一次（HPC(A)-1和HPC(A)-2）以及第二次（HPC(A)-3）血浆置换术前的和术后的血细胞计数、手术参数及采集结果。 ## 第4节 讨论 HPC(A)-1和HPC(A)-2过程中观察到的并发症可能反映了该捐赠者因HbS特征而导致的G-CSF诱导的高凝状态。G-CSF在动员和采集后诱发高凝状态的作用已有充分文献记载。此外，血液与塑料表面的接触可能促进凝血因子的吸附、血小板聚集以及各种细胞的黏附。Kearney等人最近报告称，通过降低ACD-A的抗凝剂入口比例可以缓解镰状细胞病患者常见的高凝状态，但在本病例中这种方法无效。 尽管存在这些G-CSF相关的影响，我们认为难以建立的外周静脉通路（导致体外循环频繁中断，以及泵和离心机的长时间运行）也可能促进血小板激活和凝血级联反应。为了解决这个问题，在第三次HPC血浆置换术中使用了股静脉中心静脉通路，并额外使用了肝素进行抗凝。在这方面，我们同意Prisciandaro等人的观点，即对于健康的HPC血浆置换术捐赠者，应将其作为最后的选择。 Merter等人还报告称，肝素加柠檬酸抗凝方法可以提高HPC(A)的采集效率。尽管Gereklioglu等人报告称G-CSF在HbS特征捐赠者中通常是安全的，且采集量充足，早期和晚期副作用也无统计学差异，但在实际操作中仍应实施G-CSF高凝风险分层模型。该模型应考虑基础疾病、个人或家族的静脉血栓栓塞史、遗传性或获得性凝血障碍、年龄、口服避孕药或激素替代疗法的使用情况以及其他慢性炎症状态。除了优化静脉通路和抗凝措施外，还应包括在动员前确认HbS状态、确保充分的水分和氧气供应、使用较低剂量的G-CSF（例如每天两次5 μg/kg而非一次10 μg/kg），并在动员和HPC血浆置换术期间及之后密切进行临床和实验室监测。 ## 第5节 结论 对于出现G-CSF诱导高凝状态的血浆置换术捐赠者，建议特别注意适当的静脉通路和加强抗凝措施。此外，实施G-CSF高凝风险分层模型，并在动员和HPC血浆置换术期间及之后加强临床和实验室监测，有助于在复杂情况下成功采集HPC。 ## 致谢 作者衷心感谢阿布扎比骨髓移植（AD-BMT）项目的医生、护士、实验室科学家及其他相关人员对血浆置换服务的支持。 ## 作者贡献 Y.M.C.-A负责概念构思、数据整理、正式分析、验证、数据可视化、初稿撰写、审稿和编辑；S.L.、C.C.、S.S.S.、A.K.S.和F.A.负责数据整理、验证以及审稿和编辑工作。所有作者均对其贡献承担个人责任。