缺血性中风再通后动脉内注射tenecteplase的疗效与安全性：一项包含试验顺序分析和GRADE评估的系统评价与荟萃分析

缺血性卒中患者成功血管内取栓后使用动脉内替奈普酶（IA-TNK）可显著改善90天改良Rankin量表（mRS）预后而不增加死亡率或症状性颅内出血风险。本研究系统综述和荟萃分析纳入6项临床试验，结果显示IA-TNK组mRS 0-1比例较对照组提高8%（95%CI 2-14%，p=0.004），最佳剂量为0.125mg/kg。

　　

Norhan Shaban | Amr Mohamed Shawkat | Aarti Kishore Jain | Ahmed Farid Gadelmawla | Rachid Kaddoura | Nimrod Gozum | Eric Feldstein | Mohamed Elfil | Ahmed Elmashad | Abdalla Jamal Albanna | Priyank Khandelwal | Mohammad El-Ghanem | Gurmeen Kaur | Chirag D. Gandhi | Fawaz Al-Mufti

埃及开罗阿尔-阿扎哈尔大学女子医学院

摘要

背景

尽管大多数接受血管内溶栓术（EVT）治疗大血管阻塞（LVO）的急性缺血性中风（AIS）患者能够成功再通，但由于微血管功能障碍，他们的功能恢复仍然不佳。辅助性动脉内tenecteplase（IA-TNK）被提出作为一种有前景的策略，以解决这种无效再通的现象。

目的

评估在成功进行EVT后使用动脉内tenecteplase（IA-TNK）的有效性和安全性。

方法

我们检索了七个数据库中关于成功EVT后使用IA-TNK的临床试验。符合条件的研究比较了联合使用IA-TNK和EVT与仅使用EVT的效果。数据通过随机效应模型进行汇总，偏倚风险使用RoB-2和RoB-1进行评估，证据确定性使用GRADE分级标准进行评定。

结果

总体分析显示，在成功EVT后使用IA-TNK与mRS 0–1评分显著提高相关（风险差异 [RD] = 0.08，95% CI [0.02, 0.14]，p = 0.004；I2 = 0%）。需要治疗的患者数量为13人。亚组分析显示不同TNK剂量策略下均有一定的益处。症状性颅内出血（sICH）和死亡率均无显著增加（RD = 0.02，95% CI [?0.01, 0.05]，p = 0.13；RD = ?0.02，95% CI [?0.07, 0.02]，p = 0.36）。

结论

在成功EVT后使用辅助性IA-TNK可显著改善功能恢复，同时不增加sICH或死亡的风险。这些发现表明，IA-TNK可能是一种有前景的疗法，有助于克服成功EVT后患者的微血管功能障碍。

引言

中风是全球范围内负担最重的神经系统疾病，仅在美国每年就影响约80万人[1]。血管内溶栓术（EVT）被认为是治疗大血管阻塞（LVO）引起的急性缺血性中风的基石疗法，多项里程碑式试验表明其效果优于单独使用药物治疗[2]。尽管实现了再通，但由于远端微循环栓塞、小口径动脉阻塞、内皮损伤和微循环功能障碍，许多患者仍会出现“无再流”现象[3]。这些机制阻碍了缺血组织的有效氧和营养供应，导致无效再通，最终临床恢复较差[4]。辅助性动脉内溶栓的合理性基于这样一个观察结果：LVO的再通并不一定意味着微血管灌注的恢复[5]。 “Cerebral Embolectomy的化学优化”（CHOICE）试验研究了在急性LVO患者中，将动脉内alteplase（IA-ALT）作为辅助疗法的效果。CHOICE表明，辅助性IA-ALT提高了90天内无残疾的可能性，且不会增加症状性颅内出血（sICH）的风险[6]。基于这些发现，最近的研究探讨了tenecteplase（TNK）作为EVT后潜在的替代动脉内溶栓剂[7][8]。TNK具有多种药理学优势，如更高的纤维蛋白特异性、对纤溶酶原激活剂抑制剂-1的抵抗力以及更长的血浆半衰期，这使其可以单次给药，适用于静脉（IV）和动脉内（IA）输送[9]。最近的早期随机化和观察性研究表明，EVT前使用IA-TNK可能比alteplase具有更高的早期再通率，并且安全性相当[10]。初步的1-2期试验和单中心经验探索了在机械再通后使用IA-TNK清除残留远端血栓并改善微循环的情况[7]。然而，其在机械再通后的作用仍不确定，专门评估辅助性IA-TNK在近乎完全血管再通后的随机数据有限且异质性较大。这种不确定性留下了关于其疗效、最佳剂量和总体安全性的重要问题。 因此，本系统评价和荟萃分析专门评估了在成功血管再通后使用辅助性IA-TNK的有效性和安全性。我们选择单独研究IA-TNK，是因为其卓越的溶栓特性，这使其区别于之前在更广泛评价中合并的其他溶栓剂。此外，我们根据IA-TNK的剂量分析了结果，以确定最佳治疗剂量。主要结局指标是在90天时评估的改良Rankin评分（mRS）。具体而言，分别分析了mRS 0–1和0–2的结果，以阐明辅助性IA-TNK对恢复的影响。次要结局指标包括全因死亡率和症状性颅内出血，以了解IA-TNK对患者生活质量的影响。

研究设计和注册

本系统评价和荟萃分析遵循《Cochrane系统评价干预措施手册》中规定的方法学标准[11]。报告遵循2020年《系统评价和荟萃分析优先报告项目》（PRISMA）指南[12]。研究方案已前瞻性注册在国际系统评价注册库（PROSPERO；CRD420251146558）中。

信息来源和搜索策略

我们全面检索了多个数据库：

搜索策略和研究选择

搜索策略共找到457条记录。去除重复记录后，剩余301条记录。经过标题和摘要筛选以及全文筛选后，6项临床试验符合纳入标准，被纳入我们的系统评价（图1）。只有4项随机对照试验（RCT）——POST-TNK、ATTENTION-IA、ANGEL-TNK和DATETrial——被纳入荟萃分析[7][8][20]。两项非随机临床研究——BRETIS-TNK和ALLY Pilot Trial——被排除在外。

讨论

本系统评价和荟萃分析显示，在成功EVT后使用IA-TNK与90天时优异神经功能恢复率（mRS 0–1）的初步改善相关。重要的是，IA-TNK并未增加死亡率或症状性颅内出血（sICH），并且在5-7天时的NIHSS评分中也没有观察到早期神经功能恢复的改善，显示出良好的安全性和有效性特征。

结论

本系统评价和荟萃分析表明，在成功EVT后使用辅助性IA-TNK显著提高了90天时mRS 0–1的比例，同时不增加sICH或死亡的风险。在0.125 mg/kg剂量下，这种益处最为明显，提示这可能是一个最佳治疗窗口。这些发现为在宏观血管再通后针对残余微血管阻塞提供了强有力的生物学和临床依据。

先前发表

本手稿尚未在其他地方发表，也没有被任何其他学术期刊考虑。

科学写作中的生成式AI

作者声明在撰写本手稿时未使用任何生成式AI工具。

作者贡献

想法验证：Norhan Shaban。 搜索策略：Norhan Shaban, Amr Mohamed Shawkat。 筛选：Norhan Shaban, Amr Mohamed Shawkat。 数据提取：Norhan Shaban, Amr Mohamed Shawkat。 质量评估：Norhan Shaban, Ahmed Farid Gadelmawla。 数据分析：Norhan Shaban。 TSA和GRADE评估：Ahmed Farid Gadelmawla。 手稿撰写：Rachid Kaddoura, Norhan Shaban, Mohamed Elfil, Aarti Kishore Jain。 手稿审阅和编辑：Aarti Kishore Jain。 手稿提交：Aarti Kishore Jain。

CRediT作者贡献声明

Norhan Shaban：撰写 – 审阅与编辑，初稿撰写，概念构思。 Amr Mohamed Shawkat：初稿撰写，数据管理。 Aarti Kishore Jain：撰写 – 审阅与编辑，初稿撰写，监督。 Ahmed Farid Gadelmawla：初稿撰写。 Rachid Kaddoura：初稿撰写。 Nimrod Gozum：撰写 – 审阅与编辑。 Eric Feldstein：撰写 – 审阅与编辑。 Mohamed Elfil：撰写 – 审阅与编辑，初稿撰写。

出版同意

不适用，因为本研究是对已发表文献的回顾和分析。

伦理批准和参与同意

本研究为系统评价和荟萃分析，不需要伦理批准，因为它不涉及人类受试者的直接参与或个人知情同意的收集。

资金

本研究未获得任何资助机构或组织的财务支持。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢曼尼托巴大学温尼伯分校生物医学工程学院的Ike Azoulay，以及伊朗德黑兰伊朗医科大学生理学研究中心的Hamed Zarei博士，他们对本研究的统计分析和结果进行了验证。