《Frontiers in Oncology》：Core needle biopsy as a first-line diagnostic tool for selected thyroid nodules: a real-world evaluation of diagnostic performance and safety
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本综述聚焦于探讨超声引导下核心针穿刺活检（CNB）在具有可疑影像特征或高危特征的甲状腺结节中的一线诊断价值。通过真实世界研究，系统评估了CNB的诊断性能（包括准确度、灵敏度、特异度等）与安全性，并与传统细针穿刺活检（FNA）的局限性（如非诊断性结果、不确定性结果率较高）进行对比。研究表明，CNB能够提供更完整的组织架构信息，显著降低非诊断性结果率（1.9%）和不必要手术率（6.3%），为临床提供了一种可靠的组织学评估替代或补充方案。
引言
甲状腺疾病极为普遍，研究表明普通人群中结节发生率高达60%，且恶性甲状腺肿瘤发病率在过去40年翻了一番。虽然大多数恶性甲状腺肿瘤为预后较好的乳头状癌，但约10%的乳头状癌在诊断时已伴远处转移。此外，间变性癌、髓样癌、转移性癌等其他恶性甲状腺肿瘤需早期有效诊断以改善患者预后。长期以来，细针穿刺活检（FNA）因其高成本效益、简便、安全、并发症率低，被认为是评估甲状腺结节的首选关键诊断工具。FNA结果通常采用Bethesda甲状腺细胞病理学报告系统进行分类，但该系统在需组织架构评估的病例中存在局限性。数据显示，不确定性细胞学结果发生率为15%至42%，非诊断性结果发生率为10%至33.6%。根据美国甲状腺协会指南，建议对初始FNA非诊断性结果的甲状腺结节重复FNA，但重复FNA获得非诊断性结果的比例仍高达50%。此外，FNA中出现意义不明的非典型性（AUS）或意义不明的滤泡性病变（FLUS）的概率为1%至27%，这些病变与恶性比例在6%至30%之间，导致此类结节的临床管理存在争议，部分病例不可避免地需进行不必要的诊断性手术。
20世纪90年代，核心针穿刺活检（CNB）技术首次被提出作为FNA的替代方案，近年来对该方法的兴趣日益增长。CNB可获取更大的组织样本，实现对病变细胞和组织结构的微观评估，目前已在一些中心作为甲状腺结节的一线诊断工具使用。尽管有指南指出CNB安全、有效且并发症率低，但支持证据多基于专家共识，现有研究有限，证据水平较低。因此，本研究旨在评估CNB在甲状腺结节评估中的诊断性能和并发症。
材料与方法
本研究为观察性研究，方案经天津医科大学肿瘤医院伦理审查委员会批准。检索了2022年1月1日至2023年4月30日期间接受超声（US）引导下甲状腺结节CNB的所有患者病历。CNB适应症包括具有可疑超声特征（定义为甲状腺影像报告和数据系统（TI-RADS）4或5类）的甲状腺结节，以及需要组织学架构以进行准确诊断的大结节（通常≥3 cm）。所有患者均签署CNB知情同意书，并完成血常规、凝血功能及出血性疾病筛查。
术前所有患者的US检查由五位放射科医师之一在两位资深放射科医师监督下完成。甲状腺结节根据以下特征进行评估：构成（实性、以实性为主伴部分囊性、以囊性为主伴部分实性或完全囊性）、形状（圆形或椭圆形、高大于宽或不规则）、边缘（光滑或模糊）、钙化（微钙化、不同大小钙化或粗钙化）、回声（极低回声、低回声、等回声或高回声）及血流（少量或丰富）。实性或主要以实性为主、高大于宽或不规则形状、模糊边缘或微钙化、不同大小钙化、极低回声或低回声回声、丰富血流均被视为潜在恶性结节的提示性特征。
使用佳能（Aplio i700 TUS-AI700）或迈瑞超声系统进行US引导CNB操作，由两位分别具有至少13年和25年US引导活检经验的放射科医师执行。采用一次性18号穿刺针（长度1.3 cm、2.3 cm或3.3 cm）进行US引导CNB。评估结节后，在结节穿刺路径的适当位置注射1%利多卡因局部麻醉。采用手动技术，从甲状腺峡部向甲状腺结节边缘以1.3 cm、2.3 cm或3.3 cm的距离进针，穿刺获取至少两个组织条。对活检标本（包括结节内组织及周围正常甲状腺组织）进行肉眼评估，样本立即固定于10%福尔马林溶液并送检。术后局部压迫穿刺点10-20分钟，所有患者常规观察约30分钟。
CNB标本及手术标本的病理结果分别由具有15年和25年甲状腺病理临床经验的病理医师报告和审核。根据韩国内分泌病理甲状腺核心针穿刺活检研究组的建议，CNB样本组织学结果分为六类：I类（非诊断性或不合格）、II类（良性）、III类（不确定性病变）、IV类（滤泡性肿瘤（FN）或可疑滤泡性肿瘤（SFN））、V类（可疑恶性）、VI类（恶性）。增强超声（CEUS）用于辅助诊断CNB结果为II类的结节，由两位分别具有13年和25年CEUS经验的放射科医师执行。使用Sonazoid作为造影剂，通过肘静脉注射，评估甲状腺结节与周围实质的增强差异、增强程度（无增强、低增强、等增强、高增强）及均质性。
诊断标准定义如下：恶性病变包括手术确诊恶性或CNB结果为VI类；良性病变包括手术确诊良性或CNB良性结果（II类）辅以CEUS提示良性或随访影像稳定超过一年证据。未诊断病变指CNB诊断为I、III、IV或V类后未行手术、二次CNB、CEUS或失访。CNB不确定性病变为I类或III类，确定性病变为II、IV、V、VI类。不必要手术指CNB为IV或V类但手术确诊良性。
结果
共纳入286例患者的316个结节。80例患者CNB后接受进一步手术，其中72例为恶性，8例为良性。193例患者在CNB后被诊断为恶性病理（VI类）。对于CNB结果为II类的患者，50例接受CEUS以辅助确认良性特征，20例结节在至少1年随访期内保持稳定。有39例未诊断病变，包括6例I类（结节大小0.35 cm至1.0 cm）、25例III类、5例IV类、3例V类。
在316个病灶中，277个有最终诊断。其中2个病灶（V类）的CNB结果与手术病理结果不符：1例CNB显示纤维组织中少量受压的非典型滤泡上皮，未排除PTC，手术标本确认为甲状腺腺瘤样增生性纤维结节；另1例CNB显示主要为纤维钙化组织伴极少量可疑PTC的非典型滤泡，手术标本确认为结节性甲状腺增生性纤维钙化结节。4例CNB结果（IV类）提示滤泡性肿瘤，手术病理证实：3例滤泡性腺瘤，1例滤泡性癌。2例CNB结果（III类）显示非典型滤泡上皮，手术标本证实为乳头状癌。
单变量逻辑回归分析结果显示，除钙化外，CNB结果的确定与患者年龄、性别、结节位置及US特征无统计学相关性。不确定性结果组中33个结节有18个（54.5%）出现钙化，高于确定性结果组的42.8%（121/283），差异具有统计学意义。
316个病灶中，CNB非诊断率为1.9%，不确定性结果率为10.4%，确定性率为89.6%。CNB诊断准确度、灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为98.2%、100.0%、93.6%、97.5%、100.0%。不必要手术率为6.3%。在手术确诊的80个结节中，CNB诊断准确度为93.8%，灵敏度100%，特异度37.5%，阳性预测值93.5%，阴性预测值100%，不必要手术率为6.3%。
亚组分析显示，316个病灶中恶性结节在<1 cm结节中占比更高（74.3%），显著高于≥1 cm结节（39.2%）。CNB诊断方法对<1 cm结节的准确度、特异度、阳性预测值均为100%，与较大结节相比差异具有统计学意义。6个CNB结果为I类的病灶中，5个<1 cm，1个等于1 cm。恶性病灶中74.3%<1 cm，多为乳头状癌。转移性癌、淋巴瘤、间变性癌多为较大病灶（≥4 cm），CNB后均获得明确病理结果（VI类）。II类结节中，亚急性甲状腺炎、桥本甲状腺炎多集中在<3 cm区域，腺瘤性甲状腺肿、结节性甲状腺肿多在≥3 cm区域。9个诊断为IV类的CNB结节大小均在≥2 cm至≥4 cm范围内。
所有患者均未发生出血、水肿、感染或针道种植等并发症。
讨论
FNA因其安全性、可靠性、简便性被广泛认为是诊断甲状腺结节的重要工具，但存在非诊断性结果率10%至36%、不确定性结果率3%至18%的局限性，且诊断良性结节的假阴性率高达13.6%至56.6%，可能误导临床治疗选择。本研究中CNB表现出较低的非诊断性结果率（1.9%）、不确定性结果率（10.4%），且随访期间未发现假阴性病例，表明CNB可提高选定甲状腺结节的诊断充分性和组织学特征。一项纳入13,585个病灶的大型荟萃分析报告汇总非诊断性和不确定性结果率分别为3.5%和13.8%，进一步支持CNB的诊断可靠性。本真实世界数据表明，CNB是适当选择患者中的有效诊断方法，可作为需改进组织架构评估的临床场景中有价值的补充或替代一线选择。
本研究一个有趣的发现是CNB在<1 cm结节中的诊断准确度明显高于较大结节。这一结果应谨慎解读，很可能源于选择偏倚。实践中，CNB仅在超声高度可疑且技术上可及的亚厘米结节中进行，而认为不安全或不合适的结节未进行活检，因此这些病例并不代表<1 cm甲状腺结节的全谱。
本研究中，CEUS作为辅助诊断工具用于帮助诊断CNB结果为II类的结节。CEUS可评估甲状腺结节内的血管灌注，实时呈现结节特征，提高诊断准确性，同时减少过度诊断和过度治疗。既往研究表明，CEUS在区分良恶性甲状腺结节方面具有增量价值。
尽管CNB在组织架构评估方面具有优势，但FNA在多种临床场景中仍是有效的一线诊断工具，尤其适用于具有低风险超声特征的小结节、囊性病变以及需要快速、微创、成本效益高评估的情况。因此，CNB应被视为FNA的补充诊断选择，而非替代，技术选择应根据结节特征和临床背景个体化。
本研究存在一些局限性：首先，未设立直接接受FNA的对照组，因此结果不应解读为CNB优于FNA的证据。其次，部分结节的良性诊断采用非手术参考标准（包括CEUS结果和随访期间影像稳定性）确定，可能引入验证偏倚并可能高估特异度和阴性预测值。此外，部分不确定性CNB结果的结节未进行进一步病理评估，这对这些病变的真实恶性潜能存在不确定性，存在漏诊恶性肿瘤的可能性。另外，CEUS未被普遍接受为确认良性甲状腺结节的确定诊断标准，用作复合参考标准时可能引入偏倚。最后，本研究为单中心真实世界研究，CNB作为一线诊断方法的选择受机构实践模式影响。
结论
总之，对操作者而言，成功定位甲状腺结节同时确保穿刺安全是CNB手术成功的关键，因为CNB可获取大量组织，从而克服细胞学的局限性。因此，CNB似乎是一种有效的诊断方法，可能成为选定甲状腺结节（特别是具有可疑超声特征或需组织学架构进行诊断时）的可行替代或补充一线选择。
