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本综述系统梳理了先天免疫核心通路cGAS-STING与铁依赖性程序性细胞死亡（铁死亡）之间的复杂交互网络。文章不仅阐述了两条通路的分子机制，更聚焦于线粒体、p53、JAK-STAT、DHODH等关键节点介导的“对话”，揭示了它们在癌症、神经退行性疾病、慢性炎症等疾病中的共调节作用。文末探讨了靶向这一交互网络的创新治疗策略前景，为相关疾病治疗提供了新的思路。
在生命科学的复杂世界里，细胞如何决定自己的生死存亡，一直是科学家们探索的核心谜题。近年来，两个看似独立的领域——先天免疫和程序性细胞死亡——被发现在深处紧密相连。其中，环状GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激蛋白（cGAS-STING）通路作为细胞内的“DNA雷达”，负责感知病原或自身异常DNA并启动免疫警报；而铁死亡（Ferroptosis）则是一种铁依赖的、由脂质过氧化驱动的细胞“生锈”式死亡。越来越多的证据表明，这两大系统并非各自为政，它们通过一系列精密的分子“接头”相互“交谈”，共同调控着从癌症发展、组织损伤到慢性炎症等多种生理病理过程。本文将带你深入这场细胞内部的“跨界对话”。
cGAS-STING通路与铁死亡概述
首先，让我们认识两位主角。cGAS-STING通路是先天免疫系统的核心组成部分。当细胞质中出现外源（如病毒）或内源（如受损的线粒体或基因组）的双链DNA（dsDNA）时，cGAS蛋白会被激活，催化生成第二信使2‘3’-环状GMP-AMP（cGAMP）。cGAMP与内质网上的STING蛋白结合，使其发生寡聚化并转运至高尔基体。在此，STING招募并激活TANK结合激酶1（TBK1），进而磷酸化干扰素调节因子3（IRF3）。磷酸化的IRF3形成二聚体进入细胞核，启动I型干扰素（IFN-I）等促炎细胞因子的表达，拉起免疫防御的警报。同时，STING也能激活核因子-κB（NF-κB）通路，协同放大炎症反应。为了防止免疫反应过度，细胞还通过自噬、泛素化降解、去磷酸化等多种机制对通路进行负反馈调节。
另一主角铁死亡，则是一种独特的调节性细胞死亡方式。其核心特征是在铁离子（Fe2+）催化下，细胞膜上富含的多不饱和脂肪酸（PUFA）发生不可控的脂质过氧化，最终导致细胞膜破裂。这一过程受到精细的调控：铁代谢（如转铁蛋白受体1 TfR1介导的铁摄取、铁蛋白Ferritin的储存、铁转运蛋白Ferroportin的输出）、脂质代谢（如长链脂酰辅酶A合成酶4 ACSL4和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3 LPCAT3对PUFA的活化和嵌入）以及抗氧化防御系统（尤其是谷胱甘肽GSH-谷胱甘肽过氧化物酶4 GPX4轴，以及铁死亡抑制蛋白1 FSP1-辅酶Q10 CoQ10系统）共同决定了细胞对铁死亡的敏感性。2+) catalyzes Fenton reactions, generating reactive oxygen species (ROS) that oxidize polyunsaturated fatty acids (PUFAs) in membrane phospholipids, causing lethal lipid peroxidation. This process is exacerbated by dysregulated iron metabolism (e.g., hepcidin-mediated iron retention) and impaired antioxidant defenses, particularly inactivation of GPX4, which relies on glutathione to detoxify lipid peroxides, or the FSP1–CoQ10 system that scavenges lipid radicals. Accumulation of toxic lipid peroxidation products ultimately disrupts membrane integrity, leading to cell death. ACSL4, acyl-CoA synthetase long-chain family member 4; DMT1, divalent metal transporter 1; FPN, ferroportin; FSP1, ferroptosis suppressor protein 1; GPX4, glutathione peroxidase 4; GSH, glutathione; LPCAT3, lysophosphatidylcholine acyltransferase 3; PE, phosphatidylethanolamine; PUFA, polyunsaturated fatty acid; ROS, reactive oxygen species; STEAP3, six-transmembrane epithelial antigen of prostate 3; TF, transferrin; TFR1, transferrin receptor 1.">
cGAS-STING通路与铁死亡的交互对话：分子机制与功能影响
STING，这个以介导免疫应答闻名的分子，最近被发现与铁死亡有着出乎意料的关联。解构这种关系中的分子或通路，可能通过免疫原性细胞死亡机制揭示新的治疗机会。
1. 线粒体链接
线粒体，这个细胞的“能量工厂”，是连接两条通路的关键枢纽。一方面，线粒体功能障碍（如线粒体DNA (mtDNA)泄漏、活性氧(ROS)过量产生）可激活cGAS-STING通路。例如，肿瘤坏死因子(TNF)或一氧化氮合酶(iNOS)可通过抑制线粒体自噬（PINK1介导）或促使mtDNA释放，进而激活cGAS-STING，引发心脏或关节的 sterile inflammation。另一方面，线粒体也是铁死亡的重要执行场所。线粒体膜富含PUFA，是脂质过氧化的主要靶点；线粒体内的不稳定铁库、线粒体铁蛋白(FtMt)以及多种蛋白（如电压依赖性阴离子通道VDACs、sirtuin 3 SIRT3、siderofexin SFXN1等）的功能状态，直接影响铁死亡的敏感性。因此，线粒体通过mtDNA泄漏激活STING，又通过产生ROS和提供脂质过氧化底物执行铁死亡，形成了双向沟通的桥梁。2+ catalyzes Fenton reactions that promote lipid peroxidation, particularly in mitochondrial membranes. Concurrently, mtDNA leakage activates the STING pathway, amplifying oxidative stress and inflammatory responses. The convergence of mitochondrial iron accumulation, uncontrolled lipid peroxidation, and STING-mediated inflammation drives ferroptotic cell death, as toxic lipid peroxides compromise membrane integrity and induce irreversible damage. ACSL4, acyl-CoA synthetase long-chain family member 4; DBP, dibutyl phthalate; EZTG, ErZhiTianGui; FUNDC2, FUN14 domain-containing 2; FtMt, mitochondrial ferritin; iNOS, inducible NO synthase; MitoQ, mitochondrial-targeted coenzyme Q10; mtDNA, mitochondrial DNA; Ndfip1, Nedd4 family interacting protein 1; PUFA, polyunsaturated fatty acid; SFXN1, siderofexin; SIRT3, sirtuin 3; TNF, tumor necrosis factor; VDACs, voltage-dependent anion channels; XBP1, X-box binding protein 1; Zn-Fu MNs, zinc-fluorouracil metallodrug networks.">
2. p53链接
明星肿瘤抑制因子p53在这个网络中扮演着复杂而关键的上游调节角色。p53能与cGAS-STING通路协同增效：野生型p53可通过降解DNA外切酶TREX1导致胞质DNA积累，或与DNA损伤应答因子共同促进STING信号复合体组装，从而激活cGAS-STING通路，增强抗肿瘤免疫。然而，p53突变则会结合并抑制TBK1，破坏下游信号，促进肿瘤细胞存活并导致免疫治疗抵抗。
在铁死亡调控中，p53的作用具有“双面性”，高度依赖于细胞环境。它既可以促进铁死亡，例如通过p53-SAT1轴激活花生四烯酸15-脂氧合酶(ALOX15)，或靶向铁氧还蛋白还原酶(FDXR)；也可以抑制铁死亡，例如通过p53-p21轴防止GSH耗竭，或上调Parkin促进线粒体自噬来清除受损的线粒体。因此，p53并不直接调节STING诱导或抑制的铁死亡通路，而是作为一个上游微调器，通过STING精细调节免疫反应，并通过不同下游效应物决定细胞命运。
3. JAK-STAT通路链接
这条经典的信号传导通路是STING下游免疫效应的主要执行者之一，也深度参与了铁死亡的调节。
3.1 STAT1/2
STING激活产生I型干扰素(IFN-I)，后者结合其受体(IFNAR1/2)激活Janus激酶(JAK1/TYK2)，进而磷酸化信号转导和转录激活因子1/2(STAT1/2)。STAT1/2进入细胞核，调控大量干扰素刺激基因(ISGs)的表达，形成免疫放大的正反馈环。同时，STAT1/2通过调节铁死亡的关键调节因子，如溶质载体家族7成员11(SLC7A11)、GPX4、ACSL4、铁蛋白、LPCAT3等，成为连接STING介导的免疫反应与铁死亡的关键分子桥梁。在肿瘤中，STAT1/2的激活可能通过上调SLC7A11或GPX4赋予细胞铁死亡抗性，也可能通过上调ACSL4或LPCAT3促进铁死亡，这取决于具体环境。在非癌性疾病中，如心脏、肝脏、肾脏和眼部疾病，STAT1的异常激活常常通过下调抗氧化防御（如SLC7A11、GPX4）或扰乱铁稳态，促进组织细胞的铁死亡，加重器官损伤。
3.2 STAT3
STAT3与STING之间存在双向调节，并在铁死亡中扮演着更具“情境性”的角色。在肿瘤中，STING的激活有时会通过诱导白介素-6(IL-6)等细胞因子，反常地激活STAT3，促进肿瘤细胞存活、上调程序性死亡配体1(PD-L1)介导免疫抑制。此时，STAT3通常通过转录上调GPX4、SLC7A11或抑制ACSL4、p53来抑制铁死亡，促进肿瘤生长和化疗抵抗。因此，在癌症治疗中，抑制STAT3可增强STING信号和抗肿瘤免疫，并通过促进铁死亡抑制肿瘤。
然而，在非癌性病理状态下，如心脏、脑、肺的损伤模型中，STAT3的激活有时却与铁死亡呈正相关，其抑制反而能减轻组织细胞的铁死亡，起到保护作用。这凸显了STAT3作为分子开关，其功能高度依赖于疾病背景和细胞类型。
4. 二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH) 链接
DHODH是一种位于线粒体内膜的酶，催化嘧啶合成途径中的一步反应，同时能将辅酶Q(CoQ)还原为CoQH2。这个DHODH–CoQH2系统是独立于GPX4和FSP1之外的、位于线粒体内的铁死亡抑制系统，尤其在GPX4低表达的癌细胞中起关键保护作用。抑制DHODH会诱导线粒体脂质过氧化，促进铁死亡。
有趣的是，DHODH抑制诱导的铁死亡会导致线粒体损伤和mtDNA释放，进而激活cGAS-STING通路，形成一个“铁死亡-STING”的正反馈循环。例如，锰离子(Mn2+)既能激活cGAS-STING，又能抑制DHODH，从而协同诱导铁死亡和免疫应答。这使DHODH成为一个连接线粒体代谢、铁死亡和先天免疫的关键节点。2+ and SIRT1, as well as pharmacological agents such as ginsenoside Rd, brequinar (BRQ), arsenic trioxide/BSA nanocomplexes (ATO/SRF@BSA), and menaquinone-4 (MK-4). ATO, arsenic trioxide; BRQ, brequinar; Cirbp, cold-inducible RNA-binding protein; CoQ, coenzyme Q; CPT1A, carnitine palmitoyltransferase 1A; DHODH, dihydroorotate dehydrogenase; DHO, dihydroorotic acid; E2, 17β-estradiol; LOXL3, lysyl oxidase-like 3; mtDNA, mitochondrial DNA; KM-4, menaquinone-4; OA, orotate; PACS2, phosphofurin acidic cluster sorting protein 2; POLQ, polymerase theta; PRODH, proline dehydrogenase.">
5. STING与铁死亡的其他关联
除了上述核心节点，两者间还存在更多直接或间接的相互作用。例如，STING可以通过与线粒体融合蛋白(MFN1/2)结合，调节线粒体融合，从而增加线粒体ROS，促进铁死亡。在高血压肾病中，STING可直接与ACSL4相互作用促进铁死亡。反过来，铁死亡的关键执行者GPX4，其活性或表达水平对于cGAS-STING通路的正常激活也至关重要，GPX4缺失会激活STING通路。铁死亡过程中释放的损伤相关分子（如组织蛋白酶B, CTSB）也可造成DNA损伤，进而激活STING，形成另一个反馈循环。
基于这些深入机制的理解，新型治疗策略正在被开发。例如，设计能够同时激活STING通路并诱导铁死亡的纳米药物（如含Mn2+的纳米颗粒），旨在通过“免疫原性细胞死亡”最大化抗肿瘤效果。在炎症性疾病中，则可以通过抑制STING或特定分支（如靶向线粒体-内质网接触点的脂质过氧化）来减轻病理性的cGAS-STING激活和随之而来的铁死亡性组织损伤。
总结与展望
cGAS-STING通路与铁死亡之间错综复杂、情境依赖的相互作用，代表了一个精密的调控网络，深刻影响着从癌症、神经退行性疾病到无菌炎症等多种病理生理过程中的细胞命运。线粒体、p53、JAK-STAT、DHODH等关键节点如同“分子接
