一种能够增强溶酶体功能的化合物可以减轻tau蛋白的异常积累、降低小胶质细胞的活性，并改善3xTg AD小鼠的工作记忆

MIC通过调节线粒体自噬改善tau病理和神经炎症，实验显示其在8月龄3xTgAD小鼠中恢复工作记忆，且对非转基因小鼠的空间记忆有积极影响，提示年龄依赖性治疗潜力，可作为Aβ清除疗法的联合方案。

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）治疗的最新进展验证了使用清除β-淀粉样蛋白（Aβ）抗体的有效性，这些抗体可以减少Aβ的病理积聚，但未能解决疾病的其他主要特征。由于AD涉及多种病理过程，因此需要额外的策略来针对这些互补机制。其中一个目标是自噬，这是一种由溶酶体介导的降解途径，对维持细胞稳态至关重要，能够清除有毒的蛋白质聚集体和受损的细胞器。自噬在AD中起着重要作用，因为溶酶体功能受损会促进Aβ和tau蛋白的积累。我们的实验室最近发现了一种新型的天然诱导线粒体自噬的化合物（MIC），可能作为AD的治疗干预手段。我们在3xTgAD小鼠（一种同时表现出Aβ和tau病理特征的转基因模型）中评估了MIC的效果。这些小鼠从4个月大开始，每隔一周交替接受标准饮食或含有MIC的饮食，持续到20个月大。为了评估化合物在正常衰老过程中的作用，我们还纳入了年龄匹配的非转基因（NonTg）对照组，它们分别接受标准饮食和添加了MIC的饮食。通过免疫组化（IHC）检测Aβ、磷酸化tau（pTau）和小胶质细胞的反应性来评估神经病理变化。使用Morris水迷宫（MWM）测试空间学习和记忆能力，使用Y迷宫测试工作记忆。在20个月大时，我们的神经病理学评估显示，摄入MIC饮食的3xTgAD小鼠的pTau积累和小胶质细胞反应性显著减少，尽管Aβ负担没有变化。在15个月大时，MIC饮食也改善了老年NonTg对照组的空间学习和记忆能力，但对3xTgAD小鼠没有效果。然而，在8个月大的年轻3xTgAD小鼠中，MIC使工作记忆能力恢复到了NonTg水平，表明这种治疗反应具有年龄依赖性。MIC作为一种天然化合物，有望与FDA批准的Aβ清除抗体联合使用，从而实现一种多模式的治疗方法，全面应对与淀粉样蛋白、tau蛋白和小胶质细胞相关的病理问题。

图形摘要