《GeroScience》：Modifiable risk factors associated with increased retinal age gap in an Australian population
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这项研究致力于在人口老龄化加剧的全球背景下，识别与生物衰老加速相关的可改变风险因素。研究人员利用澳大利亚巴斯尔顿健康老龄化研究(BHAS)队列，通过深度学习模型分析眼底照片预测视网膜年龄，并计算视网膜年龄差(RAG)。研究发现，收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、体重指数(BMI)、糖化血红蛋白(HbA1c)水平和酒精摄入量均与更高的RAG显著正相关。这些结果揭示了特定生活方式和生理指标与生物衰老加速的关联，为通过干预可改变风险因素以促进健康老龄化提供了新视角。
解读：眼底——通往全身健康的“窗口”与生物年龄的时钟
当我们将目光投向未来，一个不可忽视的图景是，全球正以前所未有的速度步入老龄化社会。根据世界卫生组织报告，到2050年，全球60岁以上人口将翻倍，达到15亿。老龄化并非仅是数字的增长，它伴随着个体发病率和死亡风险的显著上升，给整个医疗保健体系带来多层面的沉重负担。然而，一个有趣且关键的现象是，同一年龄段的个体，其衰老速度和对年龄相关疾病的易感性存在巨大差异。这背后的核心在于“生物年龄”——一个综合了实际年龄、健康状况与预期寿命的个体化概念。它如同一个“内在时钟”，比身份证上的出生日期更能揭示身体的真实状态，预测健康结局乃至死亡风险。为了衡量这个“内在时钟”，科学家们开发了多种生物标志物，从复杂的DNA甲基化“表观遗传时钟”到端粒长度。然而，许多标志物检测昂贵、复杂，且其临床效用和常规应用的证据有限。那么，是否存在一种更便捷、无创的方法来窥探我们的生物年龄呢？答案是肯定的，而“窗口”就在我们的眼睛里。
视网膜，这个位于眼球后部的神经血管组织，因其丰富的血管网络和与大脑的紧密联系，被誉为观察全身健康的“窗口”。通过非侵入性的眼底照相，我们可以捕捉到视网膜神经感觉层、血管系统等重要结构的信息。近年来，深度学习技术的突破使得从眼底图像中预测个体的“视网膜年龄”成为可能。由此衍生出的“视网膜年龄差”（RAG），即视网膜预测年龄与实际年龄（时序年龄）的差值，成为了一个新兴的生物衰老影像标志物。越来越多的证据表明，更大的RAG（即视网膜预测年龄比实际年龄更老）与全因死亡风险、多种慢性病（如心血管疾病、神经退行性疾病、代谢综合征、肾脏疾病等）风险的增加显著相关。这提示RAG可能是一个强有力的、易于获取的生物衰老指标。然而，究竟哪些可改变的风险因素与RAG的加速相关？特别是在特定人群（如澳大利亚人群）中，这一关联模式如何？这些问题亟待解答。为此，研究人员利用具有详细表型数据的澳大利亚巴斯尔顿健康老龄化研究(BHAS)社区队列，开展了题为“Modifiable risk factors associated with increased retinal age gap in an Australian population”的研究，旨在全面探索与RAG升高相关的社会人口、生活方式和临床因素。该研究成果已发表于《GeroScience》期刊。
关键方法概览：
本研究为一项横断面分析，数据来源于澳大利亚西澳大利亚州的社区基础队列——巴斯尔顿健康老龄化研究(BHAS)。研究最终纳入了4798名拥有合格视网膜图像的参与者。核心方法是利用一个在健康人群大样本中预先训练和验证过的深度学习模型，对参与者的眼底照片进行分析，预测其“视网膜年龄”，并计算RAG（RAG = 视网膜预测年龄 - 时序年龄）。研究人员通过多元线性回归模型，在调整了年龄、性别和种族后，系统评估了一系列潜在风险因素（包括血压、BMI、饮酒量、HbA1c、吸烟、体力活动等）与RAG的关联。同时，还采用了限制性立方样条分析探索非线性关系，并利用临床诊断界值对关键因素进行分类分析，以增强临床相关性。统计分析中应用了错误发现率(FDR)校正以控制多重比较带来的误差。
研究结果：
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研究人群与模型表现：
本研究纳入的BHAS参与者平均年龄为58.0岁，女性约占55%。应用于该队列的视网膜年龄预测模型，其预测值与实际时序年龄呈中等相关，平均绝对误差(MAE)为8.95年。该队列的平均RAG为负值（-8.50年），表明模型预测的视网膜年龄普遍比实际年龄年轻，这可能与队列人群相对健康（健康志愿者偏倚）及模型校准差异有关。但研究人员指出，这种系统性的偏移（常数项）并不影响对风险因素与RAG之间关联性的分析。
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与RAG显著相关的风险因素：
在调整了年龄、性别和种族后，分析发现多个因素与更高的RAG（即加速的视网膜衰老）存在显著正相关：
- 1.
血压：收缩压(SBP)和舒张压(DBP)每升高一个单位（毫米汞柱，mmHg），RAG分别显著增加0.033年和0.052年。
- 2.
体重指数(BMI)：BMI每增加一个单位（千克/平方米，kg/m2），RAG显著增加0.065年。
- 3.
糖化血红蛋白(HbA1c)：HbA1c每升高1%，RAG显著增加0.461年，是所有连续变量中效应值最大的因素。
- 4.
酒精摄入：每周饮酒量（杯）每增加一杯，RAG显著增加0.146年。
此外，曾有吸烟史也与较高的RAG相关，但在经过FDR校正后，该关联不再显著。而体力活动、睡眠时间、屏幕使用时间、久坐时间和教育水平等因素未发现与RAG有显著关联。
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基于临床诊断界值的分析：
为进一步明确临床意义，研究人员将上述关键因素按临床诊断标准进行分类：
- 1.
高血压：与血压正常者相比，高血压（SBP >140 mmHg 和/或 DBP >100 mmHg）个体的RAG显著更高（增加约0.857年）。
- 2.
超重与肥胖：与体重正常者相比，超重（BMI 25-29.9 kg/m2）和肥胖（BMI ≥30 kg/m2）个体的RAG分别显著增加约0.346年和0.793年，呈现剂量效应关系。
- 3.
糖尿病血糖状态：与血糖正常者相比，HbA1c达到糖尿病诊断标准（≥6.5%）的个体，其RAG显著更高（增加约1.086年）；而处于糖尿病前期（HbA1c5.7-6.5%）的个体未发现RAG有显著增加。
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非线性关系与交互作用：
对BMI、SBP、HbA1c和酒精摄入量与RAG关系的限制性立方样条分析未发现显著的非线性趋势。同时，在已识别的显著风险因素之间也未发现显著的交互作用。
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敏感性分析：
一系列敏感性分析，包括对RAG进行标准化、使用不同眼别和成像中心（黄斑中心 vs. 视盘中心）的图像估计RAG，以及使用“视网膜年龄加速”（视网膜年龄对时序年龄回归的残差）作为替代指标，均证实了上述主要研究结果的稳健性。
结论与讨论：
这项针对澳大利亚中年人群的研究首次系统性地揭示了多个可改变的风险因素与视网膜年龄差(RAG)加速之间的关联。主要结论指出，较高的体重指数(BMI)、收缩压(SBP)、糖化血红蛋白(HbA1c)水平以及酒精摄入量，均与更大的RAG独立相关，表明这些因素可能共同推动生物衰老的进程。当将这些指标按临床界值划分时，患有高血压、超重/肥胖或糖尿病的人群，其视网膜呈现出更显著的“加速衰老”迹象。
研究意义深远：首先，它将视网膜年龄差确立为一个与具体、可干预的心血管代谢和生活方式风险因素紧密相连的生物衰老标志物。这为理解这些常见风险因素如何从微观血管层面影响衰老进程提供了直观证据。其次，研究强调了维持心脏代谢健康的生活方式对于延缓生物衰老的基础性作用。即使是超重（而非常见的肥胖）状态，也与RAG升高相关，这提示了早期体重管理的重要性。再者，研究确认了长期高血糖状态（糖尿病）对微血管衰老的显著影响，与已知的糖尿病微血管病变病理生理机制（如内皮损伤、氧化应激、晚期糖基化终末产物积累）相呼应。最后，酒精摄入被识别为一个显著的风险因素，这为“适量饮酒可能有益健康”的普遍认知提供了另一个需要谨慎审视的视角，提示即使未过量，酒精消费也可能在生物衰老层面留下痕迹。
尽管这些风险因素仅能解释RAG总变异的一小部分（约1.98%），这反映了生物衰老受到遗传、环境、生命历程等多重复杂因素的影响，但本研究发现的明确关联具有重要的转化医学潜力。它提示，通过眼底照相和深度学习模型快速评估的RAG，未来有潜力发展成为辅助流行病学调查、风险分层、健康老龄化促进和减轻年龄相关疾病负担的实用工具。例如，它或可用于监测生活方式干预（如减重、降压、控糖、限酒）对个体生物衰老速率的影响。
当然，研究也存在局限，如其横断面设计无法确定因果关系，队列以欧洲裔中老年人为主可能限制结果外推性，部分行为数据依赖自我报告可能存在偏倚等。因此，作者呼吁未来需要开展纵向研究和干预性试验，以明确这些风险因素与RAG的因果时序，并验证通过控制这些因素能否有效逆转或减缓视网膜及全身的生物衰老进程。总之，这项研究为我们透过眼睛这扇“窗口”，更早、更便捷地洞察和干预衰老过程，点亮了一盏新的指路明灯。
