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本期推荐文章聚焦于一项前沿神经影像学研究。该研究利用多壳层扩散磁共振成像，对比了基于高斯模型(DTI-ALPS)与非高斯模型(DKI-ALPS)两种方法在评估脑内类淋巴系统(GS)功能（即血管周扩散）中的效能。研究发现，DKI-ALPS能够更准确、更灵敏地反映与认知障碍相关的类淋巴系统功能减退，其与Aβ沉积、白质微结构完整性(PSMD)及细胞外液(FW-WM)积累的动态变化轨迹，共同为揭示神经退行性疾病的早期病理生理机制提供了强有力的多模态影像学证据。
摘要
背景： 血管周扩散在无创评估类淋巴系统功能方面潜力巨大。然而，基于高斯模型的扩散张量成像血管周分析存在因微结构改变而导致的局限性。本研究旨在比较扩散峰度成像血管周分析与扩散张量成像血管周分析的横断面及纵向轨迹，并探讨它们与白质微结构完整性、细胞外游离水、Aβ负荷及认知障碍的关联。
方法： 本研究纳入了128名健康对照者和83名认知障碍患者，所有受试者均接受了多壳层扩散加权磁共振成像扫描。量化了四个扩散磁共振成像指数：用于评估类淋巴系统功能的扩散张量成像血管周分析与扩散峰度成像血管周分析指数；用于评估白质微结构完整性的平均扩散率骨架峰宽；以及用于量化白质中细胞外液积累的白质游离水分数。报告了Cohen's d作为效应量度量，并使用广义线性模型调整混杂因素。采用功能主成分分析来确定各扩散磁共振成像指数的纵向轨迹。
结果： 认知障碍组的扩散张量成像血管周分析指数和扩散峰度成像血管周分析指数均显著低于健康对照组。广义线性模型证实了扩散峰度成像血管周分析指数存在显著的组间差异。扩散张量成像血管周分析与扩散峰度成像血管周分析呈正相关，在健康对照组中的相关性比认知障碍组更强。两种血管周分析指数均与平均扩散率骨架峰宽和白质游离水分数呈负相关。功能主成分分析揭示了健康对照组与认知障碍组在四种扩散磁共振成像指数上存在不同的纵向轨迹，其第一功能主成分分数的Cohen's d值分别达到了显著的效应量。与基线扩散磁共振成像测量值相比，纵向轨迹模式显示出与Aβ负荷及认知功能更强的相关性。
结论： 研究表明，与扩散张量成像血管周分析相比，扩散峰度成像血管周分析能更准确地评估类淋巴系统功能。纵向轨迹，特别是扩散峰度成像血管周分析的轨迹，与Aβ负荷和认知衰退显示出更强的关联。
引言
认知障碍主要与衰老相关，其特征是认知和行为功能的进行性下降。越来越多的证据表明，脑间质液中神经毒性代谢物的积累是神经元结构和功能进行性丧失的原因之一，既是认知障碍发病机制的特征，也是其驱动因素。清除这些神经毒性代谢物主要依赖于类淋巴系统。然而，评估类淋巴系统功能仍具挑战性：侵入性方法可能造成组织损伤，而非侵入性方法需进一步验证其临床实用性。
类淋巴系统通过定向的液体运输机制促进代谢废物清除，这包括脑脊液经血管周间隙（动脉旁流入）进入脑细胞外间隙，随后携带代谢废物的间质液通过大管径静脉的血管周流出途径排出。在非侵入性评估类淋巴系统功能的方法中，基于扩散张量成像的血管周分析已成为一种广泛应用的方法。它无需外源性示踪剂，利用二阶扩散张量评估血管周活动，并与类淋巴系统功能显示出稳健的相关性。然而，基于高斯模型的扩散张量成像血管周分析存在两个关键局限：一是纤维交叉，二是径向不对称。这两种因素都会在血管周扩散建模中为扩散张量成像血管周分析指数引入系统性偏差
。
多壳层扩散磁共振成像是探究神经组织微结构和扩散特性的有力工具。首先，多壳层扩散磁共振成像能够通过扩散峰度成像量化非高斯扩散特性，从而减轻因微结构改变而引起的扩散张量成像血管周分析偏差。其次，多壳层扩散磁共振成像通过平均扩散率骨架峰宽提供白质损伤的定量指标，并通过双张量模型估算细胞外游离水，从而能够同时无创评估类淋巴系统功能、白质微结构完整性和液体积累。这些过程之间的相互作用对于阐明认知障碍的病理生理机制至关重要，但它们的动态相互作用仍未得到充分表征。
因此，本研究旨在比较扩散峰度成像和扩散张量成像在无创评估类淋巴系统功能方面的效能，并检验它们与白质微结构完整性、游离水分数、Aβ负荷和认知衰退的关联。此外，考虑到类淋巴系统的高度动态性，本研究进一步探讨了纵向轨迹在追踪神经退行性进展方面的临床意义。
材料与方法
参与者
本研究数据来源于阿尔茨海默病神经影像学倡议数据库。共分析了211名参与者的362次纵向成像数据，包括健康对照者和认知障碍个体。神经心理学评估使用了包括简易精神状态检查量表、蒙特利尔认知评估量表、功能性活动问卷、临床痴呆评定量表、雷伊听觉词语学习测验、阿尔茨海默病评估量表-认知分量表、逻辑记忆延迟回忆总分、连线测验B部分完成时间在内的多项测试。此外，使用正电子发射断层扫描标准化摄取值比评估了Aβ负荷。
磁共振成像采集与预处理
使用3T扫描仪按照ADNI数据库标准化协议为每位参与者采集了多壳层扩散加权磁共振成像数据。经过质量控制后，使用FSL中的标准化预处理流程对数据进行预处理，包括去颅骨、涡流校正和运动校正，随后应用梯度畸变校正以修正几何畸变和信号衰减。
扩散张量成像与扩散峰度成像的血管周分析指数计算
血管周分析指数使用经过验证的可靠流程从扩散磁共振成像数据中计算得出。在图像预处理后，提取各向异性分数图以及沿x轴、y轴、z轴的扩散张量和峰度张量。然后将扩散率图配准到标准空间。在标准空间中预先放置四个球形感兴趣区，并在每个受试者的彩色编码各向异性分数图上进行视觉检查和必要的调整，以确保其准确定位于双侧投射纤维和联合纤维内。记录投射纤维和联合纤维上四个感兴趣区在x、y、z轴方向的扩散率，分别计算左右半球的扩散张量成像血管周分析指数和扩散峰度成像血管周分析指数，全脑指数为双侧值的平均值。
平均扩散率骨架峰宽计算
平均扩散率骨架峰宽通过直方图分析量化平均扩散率的异质性，可作为白质损伤的特异性生物标志物。方法学框架结合了骨架化、定制掩膜和直方图分析三个主要元素。首先，将平均扩散率图和各向异性分数图配准到标准空间，并从阈值设为0.2的平均各向异性分数图中生成白质骨架。其次，将平均扩散率图投影到白质骨架上以获得平均扩散率骨架，并用阈值设为0.3的平均各向异性分数图进行掩膜以限制脑脊液的部分容积效应。最后，计算整个白质骨架平均扩散率直方图曲线上第5百分位数与第95百分位数之间的距离作为平均扩散率骨架峰宽。
游离水计算
双张量模型将扩散磁共振成像信号描述为脑组织和游离水的加权混合，从而产生游离水校正张量图和游离水图。游离水仅存在于细胞外间隙，并受微结构破坏和类淋巴系统功能的影响。本研究使用多壳层扩散磁共振成像来量化游离水，其结果更准确。游离水量化在Python中使用DIPY包实现。随后，将得到的游离水图配准到标准空间，并使用基于T1加权图像的白质掩膜提取平均脑白质游离水分数。
纵向轨迹分析
采用功能主成分分析来确定扩散张量成像血管周分析、扩散峰度成像血管周分析、平均扩散率骨架峰宽和白质游离水分数的不同轨迹模式。功能主成分分析通过Karhunen–Loève展开将稀疏且时间间隔不规则的纵向测量转换为连续功能曲线，分解为总体均值函数和功能主成分分数加权的特征函数。个体功能主成分分数代表不同的轨迹模式。功能主成分的数量通过累积解释方差比达到95%的阈值来确定。
统计分析
所有统计分析均使用R和SPSS软件进行。连续变量以均值±标准差表示，并使用t检验进行比较。分类变量以频数表示，并使用χ2检验进行比较。使用Kolmogorov–Smirnov检验评估数据分布。报告Cohen's d作为组间比较的效应量度量。双尾p值小于0.05被认为具有统计学意义。
为了最小化混杂效应，在控制年龄、性别和受教育年限的广义线性模型中也评估了扩散磁共振成像指数的组间差异。此外，为了确定平均扩散率骨架峰宽和白质游离水分数对类淋巴系统功能测量的影响，在评估扩散张量成像血管周分析和扩散峰度成像血管周分析时，也将平均扩散率骨架峰宽和白质游离水分数作为混杂因素纳入模型。使用Pearson相关分析评估扩散张量成像血管周分析、扩散峰度成像血管周分析、平均扩散率骨架峰宽、白质游离水分数与Aβ沉积之间的相关性。对于非正态分布的神经心理学评分变量，使用Spearman等级相关检验评估扩散磁共振成像指数与认知表现之间的关联，并进行错误发现率校正以控制多重比较。
结果
研究人群的人口统计学和认知特征
本研究共纳入211名参与者，包括128名健康对照者和83名认知障碍者。健康对照组与认知障碍组在年龄和载脂蛋白E ε4等位基因状态上无显著差异。与健康对照组相比，认知障碍组男性参与者比例显著更高，受教育年限显著更低。认知障碍组的Aβ负荷也显著高于健康对照组。在神经心理学评估中，认知障碍组在所有测试中的认知表现均显著差于健康对照组。
扩散磁共振成像指数的组间差异
左右半球的血管周分析指数呈强正相关。认知障碍组的扩散张量成像血管周分析指数和扩散峰度成像血管周分析指数均显著低于健康对照组，且扩散峰度成像血管周分析指数显示出比扩散张量成像血管周分析指数更大的效应量。认知障碍组的平均扩散率骨架峰宽和白质游离水分数略高于健康对照组，但这些差异无统计学意义。
在调整了年龄、性别和受教育年限后，扩散张量成像血管周分析指数的组间差异不再显著，而认知障碍组的扩散峰度成像血管周分析指数仍显著低于健康对照组。平均扩散率骨架峰宽和白质游离水分数在调整上述混杂因素后也未显示出显著的组间差异。在进一步调整平均扩散率骨架峰宽和白质游离水分数后，扩散张量成像血管周分析指数的组间差异仍不显著，而扩散峰度成像血管周分析指数在认知障碍组中仍持续显著降低。
扩散磁共振成像指数之间的相关性
扩散张量成像血管周分析与扩散峰度成像血管周分析呈显著正相关，且在健康对照组中的相关性比在认知障碍组中更强。组间相关性的差异表明，两种指数可能对认知障碍的病理生理过程具有不同的敏感性。平均扩散率骨架峰宽与两种血管周分析指数均呈负相关，且与扩散张量成像血管周分析的相关性强于与扩散峰度成像血管周分析的相关性。白质游离水分数与平均扩散率骨架峰宽呈强正相关。值得注意的是，白质游离水分数与两种血管周分析指数也呈负相关，且与扩散峰度成像血管周分析的相关性强于与扩散张量成像血管周分析的相关性。
扩散磁共振成像指数的纵向轨迹
功能主成分分析揭示了健康对照组与认知障碍组在四种扩散磁共振成像指数上存在不同的纵向轨迹
。与健康对照组相比，认知障碍组的扩散张量成像血管周分析和扩散峰度成像血管周分析基线值较低，但随年龄增长下降较慢。相反，认知障碍组的平均扩散率骨架峰宽和白质游离水分数基线值较高，且随时间呈增加趋势。各组四种指数的第一功能主成分分数在两组间均存在显著差异。与基线测量值不同，扩散峰度成像血管周分析的第一功能主成分分数与平均扩散率骨架峰宽及白质游离水分数的第一功能主成分分数的负相关性，均强于扩散张量成像血管周分析。
扩散磁共振成像指数与Aβ沉积的相关性
扩散张量成像血管周分析和扩散峰度成像血管周分析均与Aβ标准化摄取值比呈负相关，且扩散峰度成像血管周分析的相关性更强。白质游离水分数与Aβ标准化摄取值比呈弱相关，而平均扩散率骨架峰宽与Aβ标准化摄取值比无显著相关。扩散张量成像血管周分析、扩散峰度成像血管周分析、平均扩散率骨架峰宽和白质游离水分数的第一功能主成分分数与Aβ标准化摄取值比均呈正相关，表明纵向轨迹模式与Aβ负荷的关联性更强。
扩散磁共振成像指数与认知功能的相关性
扩散张量成像血管周分析和扩散峰度成像血管周分析均与认知表现呈负相关，且在大多数神经心理学评估中，扩散峰度成像血管周分析显示出更强的关联性。具体而言，较低的血管周分析指数与较差的认知测试得分相关，同时与较差的临床评估得分相关。平均扩散率骨架峰宽升高与较高的临床痴呆评定量表总分相关。白质游离水分数升高与较差的临床评估得分相关。四种扩散磁共振成像指数的第一功能主成分分数与认知衰退的关联性，均强于或等同于其基线测量值。
讨论
血管周扩散在通过定向的液体运输机制维持大脑稳态方面发挥着关键作用，该机制与认知障碍中的病理性蛋白质积累和认知衰退密切相关。然而，扩散张量成像血管周分析受到纤维交叉和微结构改变带来的复杂性限制，导致在评估血管周扩散时存在系统性偏差。此外，类淋巴系统功能、白质改变和细胞外液分数协同驱动认知障碍进展，但它们之间的相关性和相互作用仍未得到充分表征。
在本研究中，联合量化了扩散张量成像血管周分析、扩散峰度成像血管周分析、平均扩散率骨架峰宽和白质游离水分数，系统性地检验了它们之间的相互关系、纵向轨迹以及与Aβ负荷和认知表现的关联。研究发现：认知障碍组的血管周扩散显著低于健康对照组。在此背景下，扩散峰度成像血管周分析显示出比扩散张量成像血管周分析更大的效应量，以及与Aβ负荷和认知指标更强的关联性。平均扩散率骨架峰宽与白质游离水分数呈强正相关，而扩散张量成像血管周分析与平均扩散率骨架峰宽的相关性更强，与白质游离水分数的相关性则弱于扩散峰度成像血管周分析，这表明两种血管周分析指标对微结构完整性和细胞外液改变具有不同的敏感性。健康对照组和认知障碍组在所有扩散衍生指标上均表现出不同的纵向轨迹。基于轨迹的测量显示，与基线扩散磁共振成像测量值相比，它们与Aβ负荷和认知表现的相关性更强。
血管周分析指数测量了沿血管周间隙的液体扩散率，是评估类淋巴系统功能的有效生物标志物。其解剖学基础在于侧脑室水平独特的结构，该结构包含三个相互垂直的组成部分：髓静脉、投射纤维和联合纤维。这种独特的空间排列允许使用扩散张量区分血管周扩散和组织限制性扩散。在本研究中，较低的扩散张量成像血管周分析指数与较差的认知表现相关，这与先前的研究发现一致。然而，基于高斯模型的扩散张量成像对复杂结构的解释能力有限。扩散张量成像血管周分析受到纤维交叉、轴突损伤和其他白质微结构改变引起的系统性偏差的限制。它可能主要反映局部几何变化，而非类淋巴系统功能。微结构改变引入的偏差似乎是扩散张量成像假设的一个基本局限。扩散峰度成像通过量化非高斯扩散特性来解决这一局限，从而提供对微结构完整性更准确的估计。本研究的一个重要发现是，扩散峰度成像血管周分析在检测组间差异方面优于扩散张量成像血管周分析，并且与Aβ负荷和认知衰退显示出更强的相关性。
本研究首次揭示了血管周分析指数与平均扩散率骨架峰宽和白质游离水分数呈负相关，而平均扩散率骨架峰宽与白质游离水分数呈强正相关。这些发现印证了类淋巴系统功能障碍导致液体/神经毒性代谢物积累，进而导致细胞外液分数增加和白质微结构损伤的基本假设。平均扩散率骨架峰宽反映的是白质损伤，而非疾病特异性病理。组织学证据表明，神经元或细胞结构的丧失导致细胞外间隙扩大，这在一定程度上解释了白质游离水分数与平均扩散率骨架峰宽之间的强相关性。此外，神经毒性代谢物和细胞外液的共同积累协同驱动进行性白质损伤。考虑到血管周扩散、白质损伤和细胞外液分数之间的相互作用，因果推论应谨慎解释。本研究揭示了一个新颖且重要的发现：平均扩散率骨架峰宽与扩散张量成像血管周分析的相关性强于与扩散峰度成像血管周分析的相关性，而白质游离水分数与扩散峰度成像血管周分析的相关性显著更强。组间相关性差异表明，扩散张量成像血管周分析和扩散峰度成像血管周分析对认知障碍的神经退行性过程具有不同的敏感性：扩散张量成像血管周分析主要反映特定白质纤维束的微结构完整性，而扩散峰度成像血管周分析则捕获了与类淋巴系统功能障碍及液体/代谢物积累相关的血管周扩散改变。这一解释在健康对照组和认知障碍亚组的相关性分析中得到了进一步证实。
类淋巴系统的成熟是一个漫长的过程，其功能在中年左右达到峰值，此后逐渐下降。本研究的发现与先前关于中老年人血管周分析指数随年龄下降的报告一致。类淋巴系统功能障碍是神经退行性疾病的一个关键病理生理事件，先于Aβ沉积和认知衰退发生。监测类淋巴系统功能的动态变化可以为神经退行性疾病的进展提供有价值的见解。然而，纵向分析主要关注固定时间间隔的血管周分析指数变化值，忽略了可能更好地预测Aβ积累和认知衰退的轨迹模式。本研究的发现揭示了认知障碍组和健康对照组之间不同的血管周分析指数轨迹：健康对照组具有较高的基线血管周分析指数，但表现出更陡峭的与年龄相关的下降。此外，认知障碍组和健康对照组在平均扩散率骨架峰宽和白质游离水分数上也表现出不同的纵向轨迹，认知障碍组表现出较高的基线测量值，并伴有这两个参数随时间推移的逐渐增加。扩散磁共振成像指数的纵向轨迹，特别是扩散峰度成像血管周分析的轨迹，与Aβ负荷和认知表现的相关性强于横断面测量。总的来说，这些结果强调了扩散磁共振成像指标轨迹模式在追踪早期类淋巴系统功能障碍和神经退行性疾病进展方面的重要性。
本研究的优势包括使用多壳层扩散磁共振成像进行多生物标志物分析，以及通过纵向轨迹分析来描绘动态的神经退行性过程，同时阐明了扩散张量成像血管周分析固有的系统性偏差，并确定了认知障碍组与健康对照组之间不同的轨迹模式。然而，也应承认存在一些局限性。首先，血管周分析指数提供了类淋巴系统功能的局部评估，由于脑血管密度和水通道蛋白4表达的异质性，它不能作为全脑功能的准确测量指标。其次，扩散磁共振成像采集参数（如体素大小、重复时间、回波时间）的差异可能在提取扩散磁共振成像生物标志物时引入偏差，可能混淆健康对照组和认知障碍组之间的比较。第三，未进行区域性的平均扩散率骨架峰宽和白质游离水分数分析；尽管全局测量具有稳健性，但区域分析可能为扩散-类淋巴系统相互作用提供额外见解。此外，一个关键的局限性源于缺乏对扩散磁共振成像生物标志物的组织病理学验证，因为扩散磁共振成像测量可能无法完全捕捉潜在的病理过程。最后，纵向随访时间的限制制约了轨迹分析，需要更长的随访时间来进行时间建模。
结论
研究表明，与扩散张量成像血管周分析相比，扩散峰度成像血管周分析能更准确地评估类淋巴系统功能。认知障碍组和健康对照组在扩散张量成像血管周分析、扩散峰度成像血管周分析、平均扩散率
