通过热熔挤出技术并应用酸碱超溶解（ABS）原理，开发了一种极难溶于水的药物——德拉马尼德（delamanid）的非晶态固体分散体

《International Journal of Pharmaceutics》：Development of amorphous solid dispersion of delamanid, an extremely water-insoluble drug, by hot melt extrusion applying acid-base supersolubilization (ABS) principle

德拉曼德固体分散体制备及溶解性提升研究。采用酸碱超溶解化原理，通过热熔挤压技术制备含苹果酸的固体分散体，显著提高其水溶性至46 mg/mL（pH1.8），降低加工温度至130℃，解决传统工艺高熔点导致的降解问题，为改善难溶性药物生物利用度提供新方法。

　　

Vishvesh Raje|Ketan Patel|Abu T.M. Serajuddin

药学科学系，圣约翰大学药学院与健康科学学院，8000 Utopia Parkway，皇后区，NY 11439，美国

摘要

Delamanid是一种用于治疗耐多药结核病的抗结核药物，但其水溶性极低，熔点约为195°C。目前市售产品Deltyba?的溶解度不完全，且生物利用度受食物影响。本研究首次报道了利用热熔挤出（HME）技术制备delamanid的非晶态固体分散体（ASD），该方法基于酸碱超溶解（ABS）原理，并使用了苹果酸。苹果酸在pH 1.8条件下将delamanid的水溶性提高到46 mg/mL，这比其在模拟空腹胃液（FaSSGF，pH 1.6）中的非晶态溶解度（70 μg/mL）高出约660倍，比在磷酸盐缓冲盐水（PBS，pH 6.5）中的非晶态溶解度（0.76 μg/mL）高出约60,600倍。热台显微镜观察显示，delamanid与苹果酸（1:8 M比例；1:2 w/w比例）的物理混合物在130°C时完全熔化，远低于该药物的熔点。通过流变仪测定复合粘度，确认添加苹果酸后粘度降低到适合130°C挤出加工的程度。采用差示扫描量热法和粉末X射线衍射对挤出物进行了表征，结果证实5%和10% w/w药物含量的样品均实现了完全的非晶态转化。体外溶解实验表明，在pH 6.8的缓冲液中，250 mL体积、50 RPM转速和37°C条件下，含有delamanid、HPMCAS-L、苹果酸和TPGS的制剂在5% w/w药物含量时释放率约为90%，在10% w/w含量时释放率超过80%。

引言

药物的水溶性差和溶解度低是药物研发和递送过程中的主要挑战，显著影响药物的生物利用度和治疗效果（Sun等人，2017年）。根据生物药剂学分类系统（BCS），这类化合物属于BCS II类（溶解度低、渗透性高）或BCS IV类（溶解度低、渗透性低），其中溶解度可能是吸收的限制步骤（Dahlgren等人，2020年；Ghadi和Dand，2017年；Lee等人，2008年）。由于药物设计趋势倾向于使用分子量较大的亲脂性化合物，市场上难溶的新化学实体（NCEs）数量不断增加（Bhalani等人，2022年；Kalepu和Nekkanti，2015年），从而导致口服生物利用度降低和治疗效果减弱（Li等人，2005年）。

Delamanid就是由于水溶性极低而在药物开发中遇到困难的化合物之一。它是一种硝基二氢咪唑噁唑衍生物，用于治疗耐多药结核病。该化合物是一种弱碱，预测pK_a值为4.3或5.5（Duong等人，2022年；Kuhlin等人，2019年；Sethy等人，2023年；Shimokawa等人，2015年），其水溶性依赖于pH值。在模拟空腹胃液（FaSSGF，pH 1.6）中，delamanid的结晶溶解度为17.6 ± 1.5 μg/mL，而非晶态溶解度为69.9 ± 2.6 μg/mL。在磷酸盐缓冲盐水（PBS，pH 6.5）中，其结晶和非晶态溶解度分别仅为0.018 ± 0.003 μg/mL和0.76 ± 0.02 μg/mL（Duong等人，2022年）。即使以25 μg的低剂量，在pH 6.5条件下也需要超过32 L的溶剂才能将其溶解。因此，临床推荐随食物服用该药物。目前市售的delamanid制剂Deltyba?采用喷雾干燥法制备，以羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）作为聚合物载体。

非晶态固体分散体（ASD）已成为提高难溶化合物溶解度和速率的最有前景和被广泛接受的方法之一（Serajuddin，1999年；Raines等人，2023年；Moseson等人，2024年）。ASD通常通过多种制造技术制备，其中热熔挤出（HME）和喷雾干燥在研究和商业应用中最为常用（Baghel等人，2016年；Paudel等人，2013年；Vasconcelos等人，2016年）。许多FDA批准的ASD产品均采用HME或喷雾干燥技术生产，例如Noxafil?（泊沙康唑，HME）、Norvir?（利托那韦，HME）、Kalydeco?（伊瓦卡夫托尔，喷雾干燥）和Orkambi?（卢马卡夫托尔/伊瓦卡夫托尔，喷雾干燥）（Bhujbal等人，2021年；Corrie等人，2023年）。喷雾干燥涉及将药物和聚合物溶解在共同溶剂中，然后快速蒸发溶剂以形成非晶态材料（Beyerinck等人，2005年）。然而，喷雾干燥存在显著局限性，例如需要大量有机溶剂（如二氯甲烷、丙酮、甲醇或四氢呋喃）来溶解亲脂性和亲水性聚合物（Curatolo等人，2009年；Paudel等人，2013年；Singh和Van den Mooter，2016年）。这种工艺的放大生产需要从环境中回收有机溶剂并去除产品中的残留溶剂，难度较大。相比之下，HME通过旋转螺杆在高温下熔化并混合药物和聚合物，冷却后形成非晶态体系（Breitenbach，2002年；Lakshman等人，2008年）。HME相比喷雾干燥具有无溶剂处理、连续生产和更好的可扩展性等优点。不过，药物、聚合物或两者在高温下可能会发生热降解。因此，需要开发能够在保持HME优势的同时降低处理温度的策略。酸碱超溶解（ABS）原理是一种新型的物理化学方法，既能提高溶解度又能降低处理温度（Singh等人，2013年；Parikh等人，2016年；Patel和Serajuddin，2021年；Patel和Serajuddin，2023年；Syed等人，2024年；Syed等人，2026年；Raje等人，2026年）。

Delamanid的物理化学性质，包括高熔点（约195°C）和较差的玻璃化能力，使其难以通过传统HME方法处理。甚至Otsuka Pharmaceutical Inc.的Deltyba?专利也指出，由于熔点与分解温度接近，HME工艺可能对delamanid不利（Nakamura和Kawasaki，2024年）。酸碱超溶解（ABS）原理为克服这些配方难题提供了有希望的解决方案（Shah和Serajuddin，2014年；Shah和Serajuddin，2015年；Verbi?等人，2024年；Jambukiya等人，2025年；Serajuddin，2023年）。与需要强酸并导致永久性化学改性的传统盐形成方法不同，ABS原理使用弱酸通过酸碱相互作用生成过饱和溶液，而不形成稳定盐。对于像delamanid这样的弱碱性药物（如氟哌啶醇、氯法齐明和伊曲康唑），添加苹果酸、柠檬酸或戊二酸等弱酸可将溶解度提高数个数量级，同时保持药物的游离碱形式（Singh等人，2013年；Parikh等人，2016年；Topalovi?等人，2024年）。这种方法不仅解决了溶解度问题，还能在热熔挤出过程中降低处理温度（Raje等人，2026年；Syed等人，2026年）。本研究的目的是利用HME和苹果酸的ABS原理制备delamanid的ASD，在无溶剂条件下改善溶解性能，并同时降低HME的处理温度。

材料

Delamanid购自Ambeed, Inc.（美国伊利诺伊州阿灵顿高地）。DL-苹果酸（分子量：134.1 g/mol）购自Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯）。羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS，L级；HPMCAS-L）样品由Ashland Inc.（美国特拉华州威尔明顿）捐赠。Poloxamer 407（Kolliphor? P407；P407）、Poloxamer 188（Kolliphor? P188；P188）和D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS；Kolliphor? TPGS）由BASF（美国塔里敦）捐赠。

delamanid在不同弱酸中的溶解度

在25°C下，测定了delamanid在含有不同浓度戊二酸、苹果酸和柠檬酸的水溶液中的溶解度，结果见表1。在最低酸浓度（每1000 mg水中25 mg酸）时，三种酸的delamanid溶解度都非常低（≤0.4 mg/g溶液）。随着酸浓度增加到每1000 mg水中1200 mg，三种酸之间的delamanid溶解度出现明显差异。

讨论

Delamanid是药物制剂开发中最具挑战性的化合物之一。其在pH 6.5条件下的结晶溶解度仅为0.018 ± 0.003 μg/mL（Duong等人，2022年）。Delamanid本身的结晶倾向和约195°C的高熔点以及43.3°C的玻璃化转变温度进一步增加了这一挑战（Caggiano等人，2023年）。市售制剂Deltyba?（50 mg片剂）采用非晶态固体分散体形式制备。

结论

通过热熔挤出技术，并应用酸碱超溶解原理和苹果酸，成功制备了delamanid的非晶态固体分散体。该方法解决了与delamanid相关的两个主要问题：极低的水溶性和HME所需的高熔点。苹果酸的存在使delamanid的水溶性提高了约60,600倍，而ABS原理的应用进一步提高了

未引用的参考文献

CRediT作者贡献声明

Vishvesh Raje：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化处理、软件应用、方法设计、数据分析、概念化。 Ketan Patel：撰写 – 审稿与编辑、验证工作、监督指导、资金筹措。 Abu T.M. Serajuddin：撰写 – 审稿与编辑、监督指导、资源协调、资金筹措。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。