《Alzheimers & Dementia》：The relationships between ethnoracial identity, Aβ positivity, APOEε4, and medial temporal lobe tau PET
1研究背景
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的特征是淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）斑块和神经原纤维tau蛋白缠结的聚集，破坏神经元功能并导致认知衰退。与非西班牙裔白人（non-Hispanic White, NHW）老年人相比，非西班牙裔黑人（Black）和西班牙裔/拉丁裔（Hispanic）老年人罹患AD及相关痴呆（ADRD）的风险更高。尽管少数族裔老年人更多地暴露于环境和社会经济压力因素，且心脑血管代谢疾病的发病率更高，但AD研究样本严重缺乏多样性，这限制了当前AD研究模型的普遍适用性，也阻碍了人们对AD生物标志物、精准医疗诊断和治疗的理解。
tau蛋白与认知功能密切相关，但探讨不同族裔群体中tau蛋白正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）的研究很少，且结果存在分歧。载脂蛋白E等位基因（APOEε4）是AD最强的遗传风险因素，但其效应因种族/族裔而异。本研究旨在通过分析认知未受损（cognitively unimpaired, CU）和轻度认知障碍（mild cognitively impaired, MCI）参与者中Aβ和APOEε4阳性的调节作用，进一步探讨临床前阶段内侧颞叶（medial temporal lobe, MTL）tau蛋白与认知表现之间的关联在不同族裔群体间的差异。
2研究方法
本研究是对正在进行中的、纵向的“健康与衰老脑研究-健康差异”（Health and Aging Brain Study-Health Disparities, HABS-HD）研究数据的横断面分析。研究对象包括来自HABS-HD的1181名CU（451名NHW，353名Hispanic，377名Black）和383名MCI（85名NHW，129名Hispanic，169名Black）参与者，他们均具有可用的tau和Aβ PET扫描，以及一年内采集的临床/认知数据。
参与者接受了临床访谈、认知评估、血液采样和神经影像扫描。认知诊断基于临床访谈、临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating Scale, CDR）总分和认知测试表现。本研究聚焦于依赖MTL的认知测试，包括西班牙语英语词语学习测验（Spanish English Verbal Learning Test, SEVLT）和韦氏记忆量表第三版（Wechsler Memory Scale, third edition, WMS-III）逻辑记忆故事回忆测验，并计算了一个z分记忆复合分数。
神经影像采集包括磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、tau PET和Aβ PET扫描。tau PET使用第二代示踪剂18F-PI-2620（PI-2620），Aβ PET使用florbetaben。本研究的主要关注区域是标准的MTL兴趣区（region of interest, ROI），包括内嗅皮层、海马和杏仁核。通过标准化摄取值比值（standardized uptake value ratio, SUVR）进行分析，使用小脑下灰质作为参考区。为评估脱靶结合的影响，还进行了敏感性分析，包括校正脉络丛信号对MTL信号的影响，以及通过侵蚀侧颞叶区域以降低脑膜脱靶结合的影响。
统计使用R studio进行。为减少异常值影响，使用稳健回归分析评估族裔群体、Aβ阳性、MTL tau SUVR、APOEε4和记忆表现之间的关系，并校正年龄、性别、教育年限和Aβ阳性状态。必要时进行错误发现率（false discovery rate, FDR）校正。
3研究结果
3.1样本特征
如表1所示，在人口统计学和临床特征上，不同族裔群体在认知诊断、Aβ阳性率、年龄、教育、收入、APOEε4携带率及多种心血管代谢疾病（如高血压、糖尿病）患病率上存在显著差异。
3.2MTL tau水平在不同族裔群体中存在差异
在控制年龄、性别、教育和Aβ阳性后，整个队列中，Hispanic（β = 0.34, p < 0.001）和Black（β = 0.28, p < 0.001）参与者的MTL tau PET信号均高于NHW参与者。在CU参与者中，这种差异依然显著，但在MCI参与者中未观察到。认知诊断显著调节了MTL tau与族裔群体之间的关系，NHW参与者在MCI时表现出比Black参与者更高的MTL tau水平升高（β = ?0.31, p = 0.017）。
在CU或MCI参与者中，族裔群体均未显著调节Aβ阳性与MTL tau之间的关联。
3.3族裔群体未调节MTL tau与记忆分数之间的关联
在整个队列中，较高的MTL tau与较低的学习记忆复合分数相关（β = ?0.12, p < 0.001）。族裔身份在MTL tau与记忆表现的关系中无显著的调节作用。
3.4Aβ阳性调节了NHW和Hispanic群体中认知表现与MTL tau的关联，但在Black群体中未观察到
Aβ阳性显著调节了NHW（β = ?0.31, p < 0.001）和Hispanic（β = ?0.25, p < 0.001）参与者中MTL tau与记忆复合分数的关系，但在Black参与者中仅呈边缘显著趋势（β = ?0.15, p = 0.067）。
3.5APOEε4未在任何族裔群体中调节MTL tau与Aβ阳性之间的关联
在整个队列中，APOEε4阳性与较高的MTL tau水平相关（β = 0.12, p = 0.023），在MCI参与者中显著，在CU参与者中不显著。族裔群体在APOEε4基因型与MTL tau的关联中无显著的调节作用。此外，APOEε4也未在任何族裔群体中调节MTL tau与Aβ阳性之间的关联。
3.6APOEε4未在任何族裔群体中调节MTL tau与认知表现的关联
在整个队列或任一特定族裔群体中，APOEε4阳性均未显著调节MTL tau与记忆复合表现之间的关系。
3.7Hispanic参与者在侧颞叶区域表现出比NHW和Black参与者更高的tau SUVR水平
在整个队列中，Hispanic参与者的下颞叶tau水平高于NHW参与者（β = 0.12, FDR校正p = 0.026）。在CU参与者中，Hispanic参与者在下颞叶、中颞叶和海马旁回区域均表现出比NHW参与者更高的tau水平。值得注意的是，即使在Aβ阴性的CU参与者中，Hispanic参与者在多个侧颞叶区域的tau水平也高于NHW和Black参与者。但在CU Aβ阳性或MCI参与者中，各群体在MTL以外的tau水平相似。
3.8脑膜脱靶结合导致了Hispanic参与者侧颞叶tau水平升高
当使用侵蚀后的侧颞叶ROI（以减少脑膜脱靶结合）重新分析时，无论是整个队列、CU队列还是CU Aβ阴性队列，各族裔群体在侧颞叶区域的tau信号均无显著差异。这表明先前观察到的Hispanic参与者侧颞叶tau升高主要是由更高的脑膜脱靶结合所致。
3.9脉络丛的脱靶结合部分导致了族裔群体间的MTL tau差异
较高的脉络丛信号与较高的海马（β = 0.58, p < 0.001）和整体MTL tau信号（β = 0.43, p < 0.001）强烈相关。Hispanic和Black参与者显示出比NHW参与者更高的脉络丛信号。
在校正脉络丛SUVR后，整个样本中Black参与者与NHW参与者的MTL tau差异变得不显著，而Hispanic参与者仍显著高于NHW参与者，但效应量减小。在CU参与者中，即使校正脉络丛，CU Hispanic和Black参与者的MTL tau水平仍显著高于CU NHW参与者。在MCI参与者中，各群体MTL tau无差异。在重新进行主要分析（MTL tau与Aβ阳性、认知表现、APOEε4的关联）并控制脉络丛后，结果与原始发现相似。
进一步分析海马tau与族裔身份（校正脉络丛）发现，Black（β = 0.21, p < 0.001）和Hispanic（β = 0.16, p = 0.002）参与者的海马tau水平仍高于NHW参与者。然而，当MTL ROI中排除海马，仅包含杏仁核和内嗅皮层时，Hispanic参与者的tau水平仍高于NHW参与者，但Black参与者与NHW参与者无显著差异。这提示脉络丛脱靶绑定主要通过影响海马tau信号来影响整体MTL tau测量。
3.10族裔群体调节了海马tau SUVR与学习记忆复合分数的关联
在校正年龄、性别、教育、Aβ阳性和脉络丛信号后，较高的海马tau SUVR与较差的学习记忆分数相关（β = ?0.09, p = 0.002）。族裔群体显著调节了这种关联：NHW参与者表现出海马tau越高、记忆越差的关联，而Black参与者的记忆分数在海马tau不同水平下保持相对稳定（β = 0.12, p = 0.034）。Aβ阳性显著调节了NHW（β = ?0.33, p < 0.001）和Hispanic（β = ?0.23, p = 0.006）参与者海马tau与认知表现的关系，但在Black参与者中无显著调节作用（β = ?0.12, p = 0.175）。
4讨论
本研究评估了无痴呆的老年人在不同族裔群体中MTL tau、Aβ阳性、APOEε4和记忆表现之间的关系。研究发现Hispanic和Black参与者比NHW参与者有更高的MTL tau水平。敏感性分析表明，脉络丛脱靶结合可能人为地提高了Hispanic和Black队列的MTL tau水平，特别是在海马区。即使在控制脱靶结合后，整个Hispanic队列和CU Black队列的MTL tau水平仍高于其对应的NHW组。
研究发现，在NHW和Hispanic参与者中，Aβ阳性强化了更高MTL tau与更差记忆分数之间的关联，但在Black参与者中未观察到这种调节作用。这提示在Black参与者中，除淀粉样蛋白和tau之外的因素（如血管性疾病）可能对认知障碍有更强的关联，增加了变异性，使得tau、淀粉样蛋白和认知表现之间的关系更难被发现。Black参与者可能更容易发展为混合性或血管性病因的痴呆，这可能比AD生物标志物与认知衰退的关系更密切。
本研究还发现，Hispanic参与者显示出比NHW和Black参与者更高的侧颞叶tau水平，尤其是在CU Aβ阴性个体中。然而，在通过侵蚀ROI去除脑膜脱靶信号后，这些差异消失了，表明观察到的差异主要是由脑膜脱靶结合引起的。这表明PI2620的脱靶结合在不同族裔群体中存在差异，研究人员在制定研究方案和对包含多种族裔老年人的数据进行统计分析时，应考虑这种潜在变异性。
总之，本研究强调了在多元化人群中进行AD研究的重要性，揭示了生物标志物关系和PET测量中存在的族裔差异。未来的研究需要进一步探究导致PET脱靶结合的族裔差异的神经化学或神经解剖学驱动因素，并在涉及多种族裔老年人的研究设计和分析中加以考虑。
