《Alzheimers & Dementia》：In vivo mapping of cortical amyloid beta-myelin coupling in preclinical Alzheimer's disease
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本研究首次在人体内证实，阿尔茨海默病（AD）临床前期个体的大脑皮层淀粉样蛋白β（Aβ）沉积与髓鞘含量之间的空间耦合关系已发生改变。这种改变具有区域特异性，并与血源性生物标志物（GFAP, pTau-181）、静息态功能连接（rs-FC）变化及主观记忆抱怨（SMC）相关，提示Aβ-髓鞘耦合可能是捕捉早期AD皮层病理异质性和发展阶段的新型影像学指标。
引言与背景
阿尔茨海默病（AD）的早期病理特征是大脑细胞外淀粉样蛋白β（Aβ）斑块的沉积，这在认知未受损的老年人中即可检测到。越来越多的证据表明，Aβ倾向于沉积在髓鞘化程度较低的皮层区域，并可能干扰髓鞘再生过程。由此产生了一个科学假设：在AD临床前期，Aβ与皮层髓鞘之间的局部空间关系（即Aβ-髓鞘耦合）会发生改变。髓鞘在成年中枢神经系统中具有通过髓鞘再生进行修复的内在能力，然而随着Aβ病理的积累，这种内源性修复机制会因星形胶质细胞-小胶质细胞相互作用受损以及髓鞘碎片吞噬减少而受损。此外，Aβ斑块可以直接改变髓鞘再生，导致少突胶质细胞生成增加、髓鞘增厚和郎飞结缩短。基于Aβ在髓鞘易损区域积聚的证据，本研究旨在探究在AD临床前期，Aβ与髓鞘关系的异常是否能在活体内被检测到。
研究方法
研究纳入了151名认知正常的老年人。通过淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）评估皮层Aβ负荷，同时利用T1加权/T2加权（T1w/T2w）信号比来估计皮层内髓鞘含量。采用表面局部加权回归方法，为每位参与者生成了个体化的Aβ-髓鞘耦合图谱，该图谱量化了Aβ负荷与髓鞘含量之间的局部空间对应关系，产生了代表不同空间关系的正耦合（Aβ高与髓鞘含量高相关）和负耦合（Aβ高与髓鞘含量低相关）图谱。参与者根据18F-氟比他班（FBB）PET的标准化摄取值比（SUVR）临界值（保守值1.43和较宽松值1.24）分为Aβ阳性（Aβ+，临床前期AD）和Aβ阴性（Aβ-，对照）组。研究还测量了血清胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和血浆苏氨酸181位点磷酸化tau蛋白（pTau-181）水平。此外，利用静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）评估了与Aβ-髓鞘耦合异常区域相关的功能连接（rs-FC）变化，并使用记忆功能问卷（MFQ）评估了主观记忆抱怨（SMC）。
主要研究结果
- 1.
临床前期AD的Aβ-髓鞘耦合改变：与Aβ-对照组相比，Aβ+个体在双侧额-顶-颞叶区域表现出显著更强的负向Aβ-髓鞘耦合，同时在岛叶、眶额叶和后扣带回皮层表现出更强的正向Aβ-髓鞘耦合。这些发现在使用不同FBB-PET临界值、不同对照组定义、不同皮层深度（10%， 50%， 90%）以及不同的耦合分析参数下均保持一致，证明了结果的稳健性。
- 2.
耦合改变与皮层髓鞘及Aβ负荷的关系：单独分析显示，Aβ+个体在双侧额-颞-顶叶皮层存在局灶性髓鞘含量降低，而Aβ负荷的增加则更为广泛，遍布大部分新皮层。在左缘上回、内侧眶额叶皮层、前额叶中部皮层和右岛叶等髓鞘减少的区域，与Aβ+组中Aβ-髓鞘耦合增强的区域存在重叠。额叶是双侧Aβ负荷最高的脑区，这可能增强了临床前期AD在额叶区域的Aβ-髓鞘耦合。
- 3.
功能连接的改变：表现出Aβ-髓鞘耦合异常的皮层区域，其功能连接也发生了改变。具体而言，源自左额下回三角部和前额叶中部皮层（负耦合区域）以及左岛叶和右外侧眶额叶皮层（正耦合区域）的功能连接在Aβ+个体中显著降低，主要涉及同侧额叶区域，特别是在左半球。这表明与Aβ-髓鞘相关的微结构改变可以传播到系统水平的功能紊乱。
- 4.
与血液AD生物标志物的关系：
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血清GFAP：显示出与Aβ-髓鞘耦合的差异化关联。GFAP水平与双侧中央后回和旁中央小叶的负耦合呈负相关，而与左、右眶额叶及左海马旁回的正耦合呈正相关。这些关联独立于血浆pTau-181水平和全局Aβ状态。
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血浆pTau-181：当作为连续变量并校正GFAP后，与右中颞叶皮层的正耦合减少相关。当作为分类变量（pTau-181+vs. pTau-181-）且不校正GFAP时，pTau-181+个体在尾侧额叶中部区域表现出更强的负耦合，在内侧眶额叶和前扣带回喙部表现出更强的正耦合。
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中介效应：介质分析表明，血清GFAP部分介导了分类pTau-181状态与额叶区域Aβ-髓鞘耦合之间的关联，但对于右中颞叶的连续pTau-181效应，则表现出部分独立于GFAP的直接影响。
- 5.
探索性分层分析：根据正向和负向Aβ-髓鞘耦合的优势模式将参与者分层，结果显示：
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负向主导耦合（Neg-DC） 组具有最高的全局Aβ负荷和血清GFAP水平。
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正向主导耦合（Pos-DC） 组的AD相关生物标志物水平较低。
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当使用右中颞叶（与pTau-181相关）的正耦合进行分层时，Neg-DC组的血浆pTau-181水平也显著更高。这提示正向耦合可能反映了保留代偿或髓鞘再生机制的较早阶段，而负向耦合则可能对应Aβ负荷更高、星形胶质细胞激活更明显、髓鞘再生受损的较晚阶段。
- 6.
与主观认知状态的关系：在整个样本中，更严重的主观记忆抱怨与左额下回三角部更强的正Aβ-髓鞘耦合相关。在Aβ+个体中，这种关联表现为与左额上回更强的负耦合相关，并且该关联的强度受全局Aβ状态的调节。这表明连接主观认知症状与潜在病理的生物学基础可能在临床前期AD连续体中发生转变。
讨论与结论
本研究发现，在AD临床前期，个体已表现出区域特异性的Aβ-髓鞘耦合改变，表明Aβ积聚与皮层髓鞘变化在症状出现前已共同发生于不同的皮层区域。正向耦合多见于髓鞘化较晚、髓鞘含量较低且Aβ早期沉积的区域，可能反映了代偿性或髓鞘再生相关机制仍处于活跃状态。负向耦合则主要出现在Aβ积聚处于中间阶段的、髓鞘化较早的区域，可能标志着髓鞘再生受损、进行性髓鞘丧失的阶段。探索性分层分析支持这一解释，即负向主导耦合与更高的全局Aβ和GFAP水平相关，而正向主导耦合则对应更低的生物标志物水平。血浆pTau-181以空间和背景依赖的方式反映了tau相关的微结构易损性，其部分效应通过星形胶质细胞激活（GFAP）介导。这些区域特异性的微结构改变进一步与功能网络紊乱和主观记忆抱怨相关，将早期的髓鞘和Aβ变化与细微的功能连接改变和主观认知症状联系起来。
综上所述，Aβ-髓鞘耦合可能是一个敏感的、整合性的标志物，能够捕捉临床前期AD的异质性和潜在发展阶段，为检测髓鞘及相关病理的早期、区域特异性破坏提供了一个新的研究框架。这些发现强调了在AD早期病理过程中，髓鞘动态变化与Aβ病理之间复杂的相互作用及其功能后果。未来需要纵向研究来验证Aβ-髓鞘耦合是否能够区分临床前AD的不同阶段，并评估其作为阶段敏感性生物标志物的潜在效用。
