《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》：Disrupting Immune Silence: Non-Coding RNAs Targeting the PD-1/PD-L1 Axis in Tumor Immunity
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非编码RNA通过调控PD-1/PD-L1信号轴影响肿瘤免疫逃逸和免疫治疗响应，可作为生物标志物和新型疗法，但临床转化面临挑战。
作者名单：Chou-Yi Hsu | Ahmed Hjazi | Muath Suliman | Gunjan Singh | Vimal Arora | Akhrorova Shakhlo | Priya Priyadarshini Nayak | Abhayveer Singh | Hamza Fadhel Hamzah | Zahraa Abbas Al-Khafaji
台湾药学暨科学大学药学院
摘要
PD-1和PD-L1是程序性细胞死亡蛋白及其配体，它们构成了肿瘤用来逃避免疫监视的关键免疫检查点轴。尽管激活这一通路的免疫检查点抑制剂彻底改变了癌症的治疗方式，但耐药性和患者对治疗的不可预测反应仍然是一个重要问题。越来越多的证据表明，非编码RNA（ncRNA），如microRNA、长非编码RNA和环状RNA，是PD-1/PD-L1信号传导的关键调节因子。这些ncRNA通过调控PD-L1的mRNA并间接维持上游信号传导过程来控制PD-L1的表达，从而影响肿瘤进展、免疫细胞活性和药物反应。本文基于现有关于ncRNA在PD-1/PD-L1介导的免疫抑制中的机制功能的研究，探讨了将ncRNA作为生物标志物预测免疫治疗反应的可能性以及将其作为新疗法的潜力。同时，我们也讨论了转化医学领域中的机会，例如基于ncRNA的干预措施及其与检查点阻断剂的联合使用，以及实现临床应用所需解决的挑战。将ncRNA生物学与肿瘤免疫学相结合，在精准免疫治疗领域具有潜在的应用价值，有助于开发针对难治性恶性肿瘤的更有效的治疗手段。
章节摘要
1. 引言
近年来，癌症免疫疗法已成为治疗其他治疗方法无效的晚期恶性肿瘤的一种突破性方法，并取得了令人鼓舞的结果[1]。免疫系统本身具有监测和摧毁恶性细胞的功能，但肿瘤常常会发展出复杂的机制来逃避这种监视，从而促进自身生长[2]。肿瘤免疫逃逸的主要机制之一就是对免疫检查点的操控。
2. 肿瘤免疫中的PD-1/PD-L1轴
PD-1受体及其配体PD-L1和PD-L2构成了一个非常重要的免疫检查点通路，在维持外周免疫耐受性和平衡T细胞稳态中起着关键作用[13]。在健康个体中，这一通路可以抑制免疫系统的过度激活，从而防止自身免疫[14]。然而，癌细胞常常利用这一抑制机制来逃避免疫系统的攻击，从而使肿瘤得以发展。
3. 非编码RNA在癌症免疫调节中的作用
ncRNA（包括microRNA、lncRNA和circRNA）是一类重要的调节分子，对癌症生物学有着深远的影响，包括免疫反应和免疫疗法的效果[30]。这些ncRNA通过多种机制发挥广泛的调节作用，影响各种细胞活动，如代谢途径和免疫检查点的调控[31]。在癌症背景下，ncRNA正成为免疫系统的关键调节因子，常常影响...
4. 机制机制：针对PD-1/PD-L1的ncRNA
ncRNA在调节PD-L1免疫检查点中起着关键作用，这是癌细胞用来逃避免疫监视的主要机制之一[68]。这些调节分子通过直接和间接的方式调控PD-L1的表达，从而影响肿瘤进展和对免疫治疗的反应[69]。理解这些复杂的调节网络对于开发更有效的癌症治疗方法和改善患者预后至关重要。（图2）
5. 转化医学和临床意义
ncRNA能够广泛调节癌症的多种特征，如增殖、凋亡、侵袭和基因组不稳定，使其成为抗癌治疗中的重要靶点和指标[97]。了解其复杂的调控机制并开发利用其潜力的方法对于改善患者预后至关重要，特别是在早期检测、预后预测和克服治疗耐药性方面[98]。
6. 基于microRNA模拟物的PD-1/PD-L1信号传导调节
合成模拟物已被用于通过恢复肿瘤抑制性microRNA来靶向PD-1/PD-L1通路，这是一种增强抗肿瘤免疫的新方法。许多恶性肿瘤中的PD-L1上调和免疫逃逸是由于肿瘤抑制性microRNA的丢失所致。临床前实验显示了积极的抗肿瘤和免疫调节效果，但仍存在肿瘤特异性、免疫异质性和临床应用性等问题。
7. 挑战与未来方向
尽管有大量机制数据证明ncRNA与PD-1/PD-L1通路的调节存在关联，但将这些发现转化为临床可行的免疫疗法要比生成单克隆抗体（如pembrolizumab、nivolumab和atezolizumab）复杂得多。现有的生产流程、稳定的药代动力学和成熟的临床替代品对此大有帮助...
8. 结论
ncRNA已成为PD-1/PD-L1信号传导的关键调节因子，影响着肿瘤免疫和免疫疗法的效果。miRNA、lncRNA和circRNA通过直接调节PD-L1表达和间接控制上游信号通路，共同影响肿瘤进展以及免疫细胞产生有效抗肿瘤反应的能力。越来越多的证据表明，ncRNA在癌症生物学和免疫逃逸中起着核心作用。
作者贡献
概念构思：CY和AH；数据整理：MS；研究工作：GS和VA；方法学设计：AS；项目管理：AH；监督指导：HFH；验证：PPN；可视化：ZAA；初稿撰写：CY和AS；审稿与编辑：AH。
资金情况
本文未获得任何资助。
数据可用性声明
不适用。
利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
伦理审批
不适用。
CRediT作者贡献声明
Chou-Yi Hsu：概念构思、初稿撰写。
Ahmed Hjazi：项目管理、概念构思、审稿与编辑。
Muath Suliman：数据整理。
Gunjan Singh：研究工作。
Vimal Arora：研究工作。
Akhrorova Shakhlo：方法学设计。
Priya Priyadarshini Nayak：验证工作。
Abhayveer Singh：初稿撰写。
Hamza Fadhel Hamzah：监督指导。
Zahraa Abbas Al-Khafaji：可视化处理。
