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本研究评估近红外光疗法（PBM）在化疗性周围神经病变（CIPN）模型中的疗效及机制，发现PBM可改善神经症状、促进神经再生、抑制炎症与氧化应激、保护线粒体功能，为非药物疗法提供理论支持。
任泽军|范恒通|陈宇航|常明科|江世秋|刘国雄|郭亚寿|王忠宇|顾立江|何达林|杨林
西安交通大学第一附属医院泌尿科，中国西安710061
摘要
背景
化疗引起的周围神经病变（CIPN）是基于紫杉醇的化疗常见的严重副作用，目前的治疗选择有限且往往效果不佳。光生物调节（PBM）是一种利用近红外光的非侵入性治疗方法，已被证明有助于促进神经再生和调节炎症反应。本研究旨在评估PBM在CIPN临床前模型中的治疗效果及其潜在的分子机制。
方法
在体内和体外CIPN模型中评估了808纳米近红外PBM的效果。建立了一个小鼠CIPN模型，并对其进行了为期三周的连续PBM治疗。在体内实验中进行了行为评估、表皮内神经纤维（IENF）密度分析和线粒体超微结构评估。在体外研究中，N2a神经母细胞瘤细胞和正常人星形胶质细胞（NHA）暴露于结合白蛋白的紫杉醇（nab-paclitaxel），并分别进行有无PBM治疗的处理。通过细胞实验评估了细胞活力、炎症细胞因子分泌、氧化应激水平、线粒体功能及细胞凋亡情况。
结果
PBM显著改善了CIPN小鼠的机械性和冷敏感性，恢复了IENF密度，保持了线粒体超微结构，并减少了组织氧化损伤。此外，PBM增强了神经细胞增殖，降低了促炎细胞因子的表达，减轻了氧化应激，稳定了线粒体膜电位，增加了ATP的产生，并通过调节线粒体途径抑制了紫杉醇诱导的细胞凋亡。
结论
近红外PBM通过促进神经修复、抑制神经炎症和氧化应激以及维持线粒体功能，有效缓解了CIPN。这些发现表明PBM是一种潜在的非药物疗法，值得进一步进行临床研究。
引言
癌症仍然是全球重要的公共卫生问题，在中国是第二大死亡原因[1]。化疗是主要的抗肿瘤治疗方法之一，但在产生治疗效果的同时，常常会导致相关的神经副作用。其中最普遍且令人衰弱的不良后果之一就是化疗引起的周围神经病变（CIPN）。该病主要影响感觉和运动周围神经，导致一系列令人衰弱的症状[2][3]。值得注意的是，这些症状可能在化疗后持续很长时间，严重影响患者的生活质量，增加心理压力，并降低对后续化疗周期的依从性[4]。根据美国临床肿瘤学会（ASCO）的指南，推荐使用度洛西汀（中度）来治疗与CIPN相关的神经性疼痛[3]。然而，患者对这种治疗的反应存在差异，限制了其广泛的临床应用。因此，迫切需要寻找替代的安全有效疗法来填补这一癌症护理的空白。
紫杉醇是最常用的化疗药物之一，其抗肿瘤作用机制是通过稳定微管，破坏微管的聚合与解聚动态平衡，从而将细胞滞留在G2/M期[5]。这一机制能有效抑制肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡。紫杉醇常被用作多种实体瘤（包括乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和前列腺癌）的一线治疗药物。然而，在治疗过程中经常会出现紫杉醇引起的周围神经病变（PIPN），表现为感觉、运动和自主神经功能障碍[6]。感觉神经病变通常首先出现在远端肢体，呈典型的“手套袜子”分布，症状包括麻木、刺痛、触觉异常和热敏感性改变[7][8]。PIPN的发病机制是多因素的，包括轴突运输和退化受损、线粒体功能障碍导致的氧化应激、离子通道失调以及免疫激活引发的神经炎症过程[9][10][11][12][13]。这些机制共同导致了神经结构和功能的损伤，但目前尚无除了对症治疗之外的预防或修复方法。
光生物调节（PBM），以前称为低水平激光疗法，利用特定波长（通常在600至1100纳米之间）的非电离光来诱导组织的各种生物效应[14]。通过光化学反应，光子被细胞内的色素吸收，触发构象变化，从而增强线粒体呼吸和三磷酸腺苷（ATP）的合成[15]。PBM的主要机制包括增强线粒体酶活性、刺激细胞代谢、调节活性氧（ROS）以增强抗氧化防御、激活离子通道及相关信号通路，以及促进细胞增殖[16][17][18][19]。自20世纪80年代以来，大量的体外和体内研究探索了PBM作为神经系统疾病的治疗方法。在神经元培养中，PBM已被证明可以促进轴突再生、突触形成和施万细胞增殖[20][21]。通过优化线粒体氧化代谢，PBM加速了损伤后的神经恢复，同时通过调节促炎信号级联反应减轻神经炎症[22][23]。此外，PBM通过激活MAPK/ERK和PI3K/Akt等细胞内通路，增加了神经营养因子及相关功能蛋白的表达[24][25][26]。目前，PBM在多种临床疾病的治疗中取得了显著进展，具有非侵入性、无毒性副作用和多靶点调节的优点[27][28][29]。作为一种新兴的物理疗法，PBM有望为临床CIPN的管理提供有效的非药物干预措施，这需要进一步的科学研究。
本研究的目的是评估近红外PBM治疗CIPN的潜力，并探讨其背后的分子机制。具体来说，我们将探讨PBM的多方面效果，包括改善异常感觉、促进神经再生、调节炎症过程、减轻氧化应激以及抑制细胞凋亡途径，从而明确其作为安全有效干预措施在临床化疗患者中缓解CIPN相关不良反应的潜力。
细胞培养
正常人星形胶质细胞（NHA）来自Lonza有限公司（瑞士巴塞尔）。小鼠神经母细胞瘤（Neuro2a, N2a）细胞来自中国科学院细胞库（中国上海）。这两种细胞系均维持在含有10%胎牛血清（Biological Industries，以色列Kibbutz Beit Haemek）和1%青霉素-链霉素（New Cell &）的Dulbecco改良Eagle培养基（DMEM；Sigma Aldrich，美国密苏里州圣路易斯）中。
PBM改善CIPN动物的神经性疼痛并促进周围神经修复
为了研究PBM对PIPN小鼠模型中感觉功能障碍的治疗效果，进行了he von Frey测试和冰醋酸测试。在最后一次给予nab-paclitaxel后，PTX组和PBM组均出现了明显的机械性痛觉过敏和冷敏感性。开始PBM治疗后，PBM组的痛觉阈值逐渐升高，显著高于未经治疗的PTX组（图2a）。同时，冷刺激反应也有所改善。
讨论
化疗仍是临床实践中恶性肿瘤的主要治疗方法。然而，CIPN是与使用神经毒性抗癌药物相关的常见且具有临床意义的不良副作用。这种情况会显著影响患者对化疗的耐受性，并严重损害他们的整体生活质量。尽管其发病率很高，但有效的CIPN治疗策略仍然很少，这构成了一个重大挑战。
结论
我们的研究表明，近红外PBM在临床前CIPN模型中表现出显著的治疗效果。PBM通过促进小纤维再生、减轻神经炎症和氧化应激以及维持线粒体完整性，同时解决了CIPN的多种致病机制。从机制上看，我们的数据阐明了PBM如何增强神经能量代谢并调节氧化还原敏感性和炎症信号通路。总体而言，这些结果表明...
CRediT作者贡献声明
任泽军：撰写 – 审稿与编辑、撰写初稿、数据可视化、验证、软件使用、项目管理、方法学设计、实验设计、数据分析、概念构思。
范恒通：撰写 – 审稿与编辑、撰写初稿、数据可视化、验证、软件使用、项目管理、实验设计、数据分析。
陈宇航：项目管理、实验设计、数据分析。
常明科：方法学设计。
资助
本工作得到了国家自然科学基金（编号：82471654、82172684）和陕西省重点研发项目（编号：2022SF-531）的支持。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
