《Journal of Surgical Research》：Dual Stress Postischemia Deprivation Depression via Metabolic Disturbance in Rodents
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后中风抑郁动物模型构建及代谢组学特征研究。该模型通过联合缺血性中风、物理限制和环境剥夺，在4周后出现典型抑郁表型，表现为海马区神经递质5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺水平下降，西酞普兰可改善上述变化。动态代谢组学分析显示不同病程阶段存在差异显著的代谢通路，包括维生素B族代谢、谷胱甘肽代谢和精氨酸生物合成等，与临床报告差异代谢物（如棕榈酸、酪氨酸等）高度一致，验证了模型对临床病理特征的良好模拟。
范若曦 | 陆瑞 | 刘彦爽 | 侯波 | 李臻 | 谢金珠 | 张荣平 | 周宁娜
中国中医药物学院及云南省南方药用资源重点实验室，云南中医药大学，昆明，中国
摘要
引言
卒中后抑郁（PSD）会加重卒中的后果并增加自杀风险。目前缺乏针对PSD的定制化治疗药物，这在很大程度上是由于缺乏能够反映临床患者复杂病理生理状态的适当动物模型，从而阻碍了药物的研发。
方法
结合对PSD病因的临床认识和现有的临床前模型，我们通过将缺血性卒中与物理限制和环境剥夺相结合，开发了一种新的大鼠PSD模型，从而再现了临床卒中患者所经历的病理生理损伤和心理社会压力。该模型通过多维行为评估、药理机制分析和代谢组学分析进行了系统验证。
结果
4周后，该模型表现出典型的抑郁表型，海马区5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的水平下降。另一方面，抗抑郁药西酞普兰可以改善这些变化。进一步的血液代谢组学动态分析揭示了PSD的发生和发展过程：在潜伏期主要涉及核黄素代谢、谷胱甘肽代谢和精氨酸生物合成；在前驱期涉及核黄素代谢、甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢以及精氨酸生物合成；在症状期涉及色氨酸代谢、不饱和脂肪酸生物合成和嘌呤代谢。此外，卒中组和PSD组之间的关键差异代谢物与临床报告中的相同，包括棕榈酸、酪氨酸、苯丙氨酸、壬二酸、甜菜碱、脯氨酸、硬脂酸、亚油酸和油酸。这证实了该模型能够很好地反映临床PSD的病理生理特征。
结论
本研究克隆了临床PSD的病因，为阐明PSD的分子发病机制、探索药物靶点以及客观评估新干预措施的临床前疗效提供了可靠的模型。
引言
抑郁是脑血管损伤后常见的精神疾病。卒中患者发生抑郁的风险增加，其中33%在卒中后1年内出现抑郁，1至5年内降至25%，5年后降至23%。1卒中后抑郁（PSD）的特点是在卒中后出现抑郁症状。2这些症状包括情绪低落、快感缺失、精神运动性兴奋、无价值感、睡眠障碍和自杀念头。PSD与功能恶化及全因死亡率增加显著相关。1然而，PSD仍然被低估，3迄今为止，尚无针对PSD患者的临床定制化药物，这主要是由于PSD的复杂发病机制。因此，一个能够充分捕捉临床PSD病理生理特征的临床前动物模型对于发现潜在药物靶点和筛选定制化药物尤为重要。目前的PSD动物模型通常包括通过大鼠/小鼠的中脑动脉阻塞（MCAO）诱导的自发性抑郁4,5；MCAO结合11至13周的慢性不可预测轻度应激（CUMS）6,7；或MCAO结合隔离或束缚8,9。尽管有研究报道MCAO主要引发焦虑10,11，但MCAO结合CUMS能够诱导类似抑郁的行为，且建模过程耗时且劳动强度大。更重要的是，这些模型并不能完全反映患者卒中后的实际经历。此外，这些模型是否能够反映PSD的发生和发展病理生理过程仍有待验证。
卒中幸存者因身体、心理和社会压力而遭受抑郁。12为了建立稳定且可重复的PSD模型，我们的研究将缺血性卒中引起的运动障碍（导致物理限制）与随后的环境剥夺相结合。这种综合方法旨在更准确地反映临床患者群体中的病理特征。与小鼠相比，大鼠在生理上更适合进行手术和持续采样（如血液和脑脊液13,14），这有助于追踪和检测实验动物的动态生理变化。在行为上，大鼠比小鼠更善于社交，在社交场合中较少表现出领地性和攻击性，并且具有出色的学习认知能力，能够很好地模拟人类行为15。因此，大鼠为研究人类特征或疾病（尤其是神经科学、心血管、癌症和药理学/毒理学领域）提供了可靠的模型。16鉴于大鼠的这些优势，我们决定使用大鼠构建PSD模型，以提供探索PSD发病机制和药物开发的可靠研究工具。
透明度与开放性
我们报告了如何确定样本量、所有数据排除标准、所有实验操作以及研究中的所有测量方法，并遵循了JARS规范。17本研究使用或分析的数据可应要求向通讯作者索取。数据分析使用了R语言4.0.3版本及相关R包。本研究的设计和分析过程未预先注册。
动物
雄性Sprague–Dawley（SD）大鼠（SPF等级，250-300克）购自中国成都Dossy（许可证编号：SYXK (Chuan) 2015-030）。
tMCAO结合应激大鼠的抑郁样行为
开放场测试用于测量动物的运动活动，运动活动的减少表明存在与抑郁相关的焦虑样行为。22如图2所示，与假手术组相比，tMCAO组在总行走距离（图2A（a）和平均行走速度（图2A（b））方面没有显著差异，但在应激刺激前站立时间有所减少（图2A（c））。经过2周的应激刺激后，与tMCAO组相比
讨论
我们首次报道了一种通过将tMCAO与物理限制和环境剥夺相结合的大鼠PSD模型。与现有的PSD模型相比，该新模型具有以下优势：i) 物理限制和环境剥夺的方法简单可靠且易于操作；ii) 它考虑了PSD发病过程中涉及的心理社会因素，在很大程度上反映了现实世界中的PSD病因；iii) 血液的动态演变
资助
本工作得到了昆明国源杨专家工作站（资助编号：YSZJGZZ-2020037、云南省重点领域科技项目（资助编号：202303AC100025以及云南省科技厅-中医药应用基础研究联合专项资金（资助编号：202301AZ070001-032的支持。内容仅代表作者观点。
数据可用性
作者声明所有支持本研究结果的数据均包含在论文中。
CRediT作者贡献声明
范若曦：撰写——初稿。
陆瑞：数据管理。
刘彦爽：验证。
侯波：方法学、数据管理。
李臻：数据管理。
谢金珠：数据管理。
张荣平：撰写——审稿与编辑、监督、概念构建。
周宁娜：撰写——审稿与编辑、监督、概念构建。
