高脂肪饮食会通过抑制E3泛素连接酶ITCH介导的调节性T细胞分化来促进哮喘的发生

《Molecular Immunology》：High fat diet promotes asthma by inhibiting the differentiation of regulatory T cells via E3 ubiquitin ligase ITCH

高脂饮食通过抑制肺部调节性T细胞（Tregs）功能加剧哮喘炎症，其机制涉及脂合成酶ACC1激活和脂肪酸氧化抑制， Etomoxir干预可部分逆转此效应，ITCH蛋白降解是关键调控环节。

　　

林通|林苏|敬和|易晨|陈志敏|唐兰芳|吴西凌

中国浙江省医科大学儿童医院肺科，杭州310052

摘要

肥胖是一个日益严重的全球健康问题，它与哮喘的加重有关，既增加了哮喘的发病风险，也加剧了疾病的严重程度。高脂肪饮食（HFD）已被证明会影响免疫反应并加重小鼠模型中的哮喘症状，尽管其具体机制尚不清楚。在我们的研究中，我们发现高脂肪饮食显著减少了肺部调节性T细胞（Tregs）的数量，并导致哮喘中的嗜酸性粒细胞炎症增加。高脂肪饮食与脂质代谢的改变有关，尤其是通过激活脂肪生成酶乙酰辅酶A羧化酶（ACC1）和抑制脂肪酸氧化来实现。此外，使用CPT-1a抑制剂Etomoxir治疗可降低Tregs的比例和Foxp3的表达。我们还发现，在高脂肪饮食条件下，调节Treg功能的E3泛素连接酶ITCH在蛋白质水平上下调，尽管其mRNA水平没有变化。总体而言，我们的研究结果强调了高脂肪饮食对Treg功能和免疫调节的影响，为针对哮喘等炎症性疾病中的脂质代谢的潜在治疗策略提供了见解。

部分内容摘要

背景

支气管哮喘是一种常见的慢性呼吸系统疾病，其特征是气流受限、喘息、胸闷等症状（Szefler, 2015; Papi et al., 2018; Vos et al., 2012）。中国的哮喘发病率逐年上升，其中儿童的哮喘发病率在0.5%至7.6%之间（Li et al., 2020; Hong et al., 2018; Zhou and Hong, 2018）。尽管治疗方法有所进步，但仍有近一半的成人哮喘患者和超过三分之一的儿童哮喘患者病情未能得到控制。

动物实验

先前的研究表明，与BALB/c小鼠相比，高脂肪饮食（HFD）会导致C57BL/6小鼠体重显著增加和组织炎症加剧（Jovicic et al., 2015）。C57BL/6小鼠（雄性，4周龄）购自南京大学模式动物研究中心（中国南京）。所有小鼠均在大学实验动物中心饲养和繁殖。高脂肪饮食组的小鼠喂食含60%脂肪的食物。所有动物实验均获得了相关批准。

高脂肪饮食加重了肺部的哮喘炎症

免疫反应是肥胖相关代谢紊乱发病机制的关键因素，这对哮喘等炎症性疾病具有重要意义。为了进一步研究这些机制，我们使用了雄性C57BL/6小鼠，从6周龄开始分别给予正常脂肪饮食（NFD）或高脂肪饮食（HFD）。在12周的时间内，我们每周系统地测量小鼠的体重。结果表明，高脂肪饮食显著增加了小鼠的体重。

讨论

肥胖是一个重大的全球健康危机，在发达国家和发展中国家中的发病率都在上升。根据世界卫生组织（WHO）的数据，自1990年以来，全球成人肥胖的发病率翻了一番多，青少年肥胖的发病率增加了四倍。2019年，全球约有八分之一的人口患有肥胖症。肥胖的特征是脂肪过度积累，它以多种方式严重扰乱了脂质代谢：

伦理批准和参与同意

本研究遵循相关指南和规定进行，并按照ARRIVE指南进行报告（https://arriveguidelines.org）。

资助

本工作得到了浙江省重点研发计划（编号：LY21H010002）的资助。

作者声明

X.W.、L.T.和Z.C.构思并设计了这项研究。L.T.、L.S.、J.H.和Y.C.进行了实验。L.T.和L.S.撰写了论文。

所有作者确认所描述的工作是原创的，尚未在其他地方发表，也没有正在考虑在其他地方发表。作者之间不存在利益冲突。

作者贡献声明

吴西凌：写作 – 审稿与编辑、研究、资金获取、数据管理、概念化。唐兰芳：写作 – 审稿与编辑。陈志敏：写作 – 审稿与编辑、数据可视化。易晨：数据管理。敬和：软件、方法学。林苏：写作 – 初稿撰写、软件、方法学。林通：写作 – 初稿撰写、软件、资源管理、项目协调、方法学、研究、数据分析、概念化。

动物安乐死方法

本研究中的动物采用两步安乐死方案以确保人道处理。首先，通过腹腔注射1%戊巴比妥（100 mg/kg体重）使小鼠深度麻醉，以确保其完全失去意识。

出版同意

不适用。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢浙江医科大学核心设施的Yanwei Li和Shuangshuang Liu提供的技术支持。