摘要 LB-A011：释放 S100A9 的中性粒细胞会增加 BRCA 基因携带者患乳腺癌的风险 免费

《Cancer Immunology Research》：Abstract LB-A011: S100A9-releasing neutrophils promote breast cancer susceptibility in BRCA carriers Free

携带BRCA1/2突变的女性中性粒细胞通过分泌S100A9激活NF-κB通路，促使乳脂上皮前体细胞（LASP）向基底样细胞转化，形成前肿瘤状态，阻断ALCAM受体可抑制此过程。

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摘要

携带生殖系BRCA1或BRCA2（BRCA突变）的女性患乳腺癌的风险显著增加，然而不可逆的预防性乳腺切除术仍然是主要的、有效的预防策略。目前的观点认为肿瘤的发生是由于继发性体细胞突变的积累（“第二次打击”）。非细胞自主机制是否参与了BRCA突变乳腺组织中的早期致癌事件尚不清楚。我们采用了一种多学科实验方法来研究BRCA突变背景下的早期肿瘤发生过程。通过多参数流式细胞术和空间成像技术，分析了携带BRCA突变的女性和健康捐赠者的预防性乳腺切除组织，以确定免疫细胞的浸润情况。为了深入研究致癌机制，我们在乳腺特异性和全身性的BRCA突变小鼠模型以及管腔前体细胞衍生的类器官培养中结合了转录组学、表观基因组学和功能扰动技术。单细胞RNA测序和单核ATAC（snRNAseq + snATACseq）数据被整合起来，用于重建转录和染色质可及性模式。计算分析包括配体-受体推断、基因调控网络重建、转录因子活性评分以及伪时间分析，以了解中性粒细胞暴露下上皮细胞的谱系可塑性。通过移植物移植、CXCR2阻断和免疫隔室特异性的S100a9耗竭实验来研究中性粒细胞的功能。BRCA缺陷会诱导一种依赖于NF-κB的趋化因子信号通路，这种通路在中瘤发生前将中性粒细胞招募到乳腺组织中。S100A9阳性的中性粒细胞会促使BRCA突变管腔前体细胞（LASP）向基底细胞方向分化。单核ATAC和转录组分析发现了一类依赖于中性粒细胞的LASP亚群，这类细胞容易发生从管腔到基底的早期肿瘤转化，被称为“癌前LASP”，其特征是表达与致癌重编程相关的基因，并且仅存在于经过中性粒细胞处理的乳腺组织中。癌前LASP细胞中NF-κB转录因子富集，表明其转录重编程受到NF-κB的调控。S100A9对于NF-κB的激活和癌前LASP状态的诱导是必需的，而ALCAM被确定为BRCA1突变细胞中S100A9的上皮细胞受体。重要的是，阻断ALCAM可以消除中性粒细胞诱导的癌症发生过程和LASP的转分化。这些发现支持这样一种模型：中性粒细胞分泌的S100A9与BRCA1突变管腔前体细胞上的ALCAM受体结合，触发NF-κB的激活，并上调一种癌前转录程序，从而促进中瘤发生前的异常管腔到基底细胞转化。