摘要A010：开发新的合理药物组合以治疗由突变KRAS驱动的胰腺腺癌 免费

《Cancer Research》：Abstract A010: Advancing new rational drug combinations to treat mutant KRAS-driven pancreatic adenocarcinoma Free

KRAS抑制剂联合AKT/SRC抑制剂通过稳定DLC1蛋白增强PDAC疗效，其机制涉及RAS非经典信号通路调控核蛋白输出。

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摘要

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种侵袭性极强的恶性肿瘤，预后较差，这主要是由于诊断不及时以及现有治疗方法效果有限。寻找能够利用PDAC特异性脆弱性的有效药物组合仍然是分子靶向治疗面临的主要挑战。在超过90%的PDAC患者中发现的KRAS基因突变在PDAC的发生中起着关键作用。尽管KRAS抑制剂在临床治疗PDAC方面可能具有一定效果，但大多数患者在接受单一药物治疗时很可能会出现耐药性。为了克服这一预期限制，需要包含KRAS抑制剂的有效药物组合。我们在临床前的人类和小鼠肺癌模型中发现，RAS通过一种独立于经典RAS信号传导的机制促进核蛋白向细胞质的转运（Tripathi等人，2024年，《自然癌症》）。这一观察结果表明，新的药物组合如果能够抑制RAS的核蛋白转运功能，可能适用于癌症的靶向治疗。我们的临床前PDAC研究表明，新发现的RAS依赖性核蛋白转运机制也与PDAC相关，并可能对开发新的PDAC治疗药物组合具有指导意义。在人类PDAC模型中，我们发现DLC1肿瘤抑制蛋白是RAS依赖性核蛋白转运的关键下游靶点。KRAS-GTP与RanGAP1的结合促进了RAN-GTP水解为RAN-GDP，从而使核蛋白释放到细胞质中。在人类PDAC模型中，EZH2甲基转移酶被转运到细胞质后会导致DLC1蛋白发生甲基化，使其容易被泛素依赖性的蛋白酶体降解。相反，KRAS抑制剂可以阻止EZH2蛋白的核转运，从而增加DLC1蛋白的水平。与这些发现一致的是，临床蛋白质组学肿瘤分析联盟（CPTAC）数据库的分析显示，PDAC中的DLC1蛋白水平低于根据这些肿瘤中相对较高的DLC1mRNA表达所预期的水平。在相邻的正常组织中，CPTAC数据显示EZH2蛋白水平显著较低，而DLC1蛋白水平显著高于肿瘤组织。值得注意的是，PDAC中DLC1蛋白的低水平与FBXW5 E3泛素连接酶的高水平呈负相关。我们的临床前PDAC研究表明，一种由KRAS抑制剂加上AKT和SRC抑制剂组成的三药组合比单独使用KRAS抑制剂具有更强的抗肿瘤活性。这种三药组合的协同效应体现在：KRAS抑制剂增加了DLC1蛋白的水平，而AKT和SRC激酶抑制剂则阻断了减弱DLC1肿瘤抑制活性的磷酸化过程。从机制上看，这种三药组合通过稳定并重新激活DLC1肿瘤抑制蛋白来增强对突变KRAS PDAC的抗癌效果。

引用格式：

Brajendra K. Tripathi, Sophia M. Shahin, Elise Van Meter, Marian E. Durkin, Xiaolan Qian, Ross Lake, James H. Doroshow, Dunrui Wang, Douglas R. Lowy. 推进新的合理药物组合以治疗突变KRAS驱动的胰腺腺癌 [摘要]。载于：美国癌症研究协会（AACR）特别会议“RAS致癌机制与治疗”论文集；2026年3月5-8日；加利福尼亚州洛杉矶。费城（PA）：AACR；《癌症研究》2026;86(5_Suppl_1):摘要编号A010。