摘要A012：AXL和KRAS的联合抑制具有协同作用，能够促进KRAS突变型非小细胞肺癌（NSCLC）中免疫细胞的募集 免费

《Cancer Research》：Abstract A012: Combined AXL and KRAS inhibition synergize and drive immune recruitment in KRAS-mutant NSCLC Free

KRAS突变是非小细胞肺癌的重要驱动因素，但单药治疗易因MAPK通路复燃而失效。本研究通过CRISPRa筛选发现AXL磷酸化在耐药中起关键作用，联合AXL抑制剂bemcentinib与KRAS抑制剂MRTX1133可持久抑制MAPK通路活性，诱导免疫微环境重塑（CXCL9/10↑、T细胞浸润↑），并降低肿瘤克隆形成能力，为克服KRAS耐药提供新策略。

　　

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摘要

KRAS突变发生在20-30%的非小细胞肺癌（NSCLC）中。针对特定等位基因的KRAS抑制剂仅对少数患者有效，且效果持续时间较短，这主要是由于MAPK信号通路的快速重新激活。因此，寻找能够延长MAPK抑制作用并增强抗肿瘤活性的联合治疗方案至关重要。AXL是一种TAM家族的受体酪氨酸激酶（RTK），与肿瘤进展、免疫逃逸和耐药性有关，可以通过临床阶段的抑制剂bemcentinib进行靶向治疗。在本研究中，我们使用CRISPRa技术在体内筛选了KRAS靶向治疗耐药的介导因子，并评估了同时抑制KRAS和AXL是否能够增强MAPK的抑制作用以及提高抗肿瘤免疫效果。

方法我们在Kras-G12D; P53 NSCLC模型中进行了自体的体内CRISPRa筛选，使用了包含442个频繁发生变异基因的sgRNA文库，并通过MRTX1133（KRAS-G12D抑制剂）进行选择。通过免疫印迹、RBD pull-down、批量RNA测序、克隆形成实验和协同效应分析等方法验证了候选基因的活性。在异种小鼠皮下模型中测试了治疗效果，并评估了对免疫微环境的影响。 结果在体内CRISPRa筛选中，AXL是在接受MRTX1133治疗的小鼠中的主要候选基因。我们发现，在体外和具有获得性耐药性的细胞中，AXL的磷酸化与MAPK的重新激活同时发生。联合抑制KRAS和AXL（MRTX1133 + bemcentinib）能够延长MAPK的抑制作用，表现为磷酸化ERK、DUSP6和MYC表达的降低，以及MAPK响应基因的表达下调。活性RAS的pull-down实验表明，这种组合疗法进一步抑制了KRAS的重新激活。转录组分析显示，联合治疗能够更有效地抑制相关信号通路，MAPK通路活性评分显著降低。体外实验中，这种组合疗法表现出强大的协同效应，并降低了大多数KRAS突变NSCLC细胞的克隆形成能力。在体内实验中，联合疗法显著抑制了肿瘤生长，且未增加毒性；而仅使用MRTX1133治疗的肿瘤则表现出磷酸化ERK的阳性表达。我们观察到，在联合治疗的肿瘤中，干扰素信号通路增强，CXCL9/10表达增加，T细胞浸润增多，Fas/FasL表达升高，这些现象共同支持了T细胞募集和Fas介导的细胞毒性的增强。

引用格式：

Fredrik I. Thege, Annaliese Kramer, Amber Hoskins, Ashwath Seetharaman, Yuki Makino, Kimal Rajapakshe, Sonja M. Woermann, Anirban Maitra. 联合抑制AXL和KRAS在KRAS突变NSCLC中增强免疫反应并协同作用 [摘要]。载于：AACR癌症研究专题会议论文集：RAS致癌机制与治疗；2026年3月5-8日；加利福尼亚州洛杉矶。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(5_Suppl_1):Abstract nr A012。