摘要A017：RAS抑制剂和细胞毒性化疗针对胰腺癌中互补的细胞状态 免费

《Cancer Research》：Abstract A017: RAS inhibition and cytotoxic chemotherapy target complementary cell states in pancreatic cancer Free

RAS抑制剂与化疗联合通过靶向互补细胞状态增强胰腺癌治疗效果，单细胞测序揭示RAS抑制 preferentially清除低分化细胞而化疗清除高分化细胞，空间转录组学验证了细胞状态与组织学改变，预临床模型显示协同效应。

　　

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摘要

多项研究表明，RAS抑制剂在胰腺导管腺癌（PDAC）模型中具有临床前活性，正在进行的临床试验的初步结果也显示出良好的前景。在我们之前使用RMC-7977（一种与研究中的RAS(ON)多选择性抑制剂daraxonrasib相关的临床前工具化合物）在多种临床前模型中的研究基础上，我们选择研究RAS(ON)抑制和标准治疗（SOC）细胞毒性化疗对PDAC中恶性细胞异质性的影响。我们对来自KPC基因工程小鼠模型的三十多个PDAC肿瘤进行了单细胞RNA测序（scRNAseq），使用了不同的治疗方法和时间点，获得了超过二十五万个高质量的单细胞表达谱。与先前的研究一致，我们发现RMC-7977在治疗后一周内优先减少了KPC胰腺肿瘤中分化程度较低的恶性细胞。残留的恶性细胞分化程度较高，并表现出一组特定的胃肠道和胰腺前体转录因子的过度激活。在同一KPC肿瘤上的空间转录组学研究验证了这些发现，并明确了RAS抑制剂治疗与组织学特征之间的明确关联。这一表型也在使用替代免疫组化标记物的人类组织移植模型中得到了验证。随后，我们决定研究将RAS(ON)多抑制剂与SOC化疗药物联合使用的分子、细胞和临床前效应。我们首先使用了经过充分验证的OncoTreat算法来预测哪些PDAC恶性细胞可能对不同的SOC药物最为敏感。值得注意的是，我们发现几乎所有SOC药物都被推断为优先针对分化程度较高的恶性细胞。实际上，我们发现用吉西他滨+纳博帕克利赛尔（GnP）治疗携带肿瘤的KPC小鼠后，分化程度较高的恶性细胞状态减少了，这一点通过单细胞调控网络分析得到了证实。这使我们假设将RAS抑制与SOC药物联合使用可能会针对不同的恶性细胞状态，从而为这两种药物的联合使用提供了理论依据。事实上，在一系列异种移植、同基因异种移植和患者来源的PDAC异种移植模型中，将daraxonrasib与GnP联合使用的临床前干预研究显示出了协同效应。正在KPC模型系统中进行的研究将直接评估这些联合方案对恶性PDAC细胞状态的影响，并直接探讨细胞可塑性与选择性细胞死亡在RAS抑制引起的细胞状态变化中的作用。这些研究共同为将RAS(ON)抑制与细胞毒性化疗联合用于PDAC提供了理论支持。

引用格式：

Lorenzo Tomassoni, Alvaro Curiel-Garcia, Harika Gundlapalli, Melina Chen, Urszula Wasko-Kornberg, Ximo Pechuan-Jorge, Rashi Raghulan, Yongxian Zhuang, Kevin Contrepois, Steven A. Sastra, Carmine F. Palermo, Ida Aronchik, Jingjing Jiang, Andrea Califano, Mallika Singh, Kenneth P. Olive. RAS抑制和细胞毒性化疗针对胰腺癌中互补的细胞状态 [摘要]。载于：AACR癌症研究特别会议论文集：RAS致癌机制与治疗；2026年3月5-8日；加利福尼亚州洛杉矶。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(5_Suppl_1):Abstract nr A017。