摘要A023：联合RAS和ICB抑制剂针对化疗耐药胰腺癌中由NF-κB驱动的免疫逃逸机制 免费

《Cancer Research》：Abstract A023: Combined RAS and ICB inhibition targets NF-κB–driven immune evasion in chemoresistant pancreatic cancer Free

化疗耐药性胰腺癌中NF-κB信号通路调控免疫微环境的机制及联合治疗研究。

　　

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摘要

引言

化疗仍然是大多数胰腺导管腺癌（PDAC）患者的标准治疗方法，但几乎所有患者最终都会产生耐药性。目前正在进行临床试验，研究Ras抑制剂（RASi）在化疗耐药患者中的疗效，但新数据显示耐药性仍会发展。我们假设化疗耐药性会重塑肿瘤微环境（TME），理解这些变化是开发针对化疗耐药患者的有效Ras联合疗法的关键。

方法

为了研究耐药机制，我们建立了化疗耐药模型。将亲本细胞（PT细胞）和耐药细胞（CR细胞）原位植入同基因小鼠体内，并分别给予空白对照或MRTX1133治疗。通过流式细胞术、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、多重免疫组化（IHC）和免疫荧光（IF）技术分析了肿瘤微环境。RNA测序和细胞因子阵列用于研究癌细胞与肿瘤微环境之间的相互作用。我们还研究了NF-κB信号通路对细胞因子和免疫检查点表达的影响。人类PDAC组织切片培养物接受了RMC6236治疗和免疫检查点阻断（ICB）处理。体内实验评估了MRTX1133与抗CTLA-4和抗PD1联合治疗的疗效。

结果

RNA测序显示，耐药肿瘤中KRAS通路显著上调。RASi治疗的肿瘤中NF-κB通路也上调。与空白对照和亲本细胞肿瘤相比，MRTX1133治疗显著减少了耐药肿瘤的体积（P<0.01）。IHC/IF和scRNA-seq结果显示，耐药肿瘤的上皮细胞和成纤维细胞比例增加，而T细胞和巨噬细胞数量减少；MRTX1133治疗可逆转这一现象（P<0.001）。细胞因子分析表明，MRTX1133处理的耐药肿瘤中CCL2水平升高。机制上，NF-κB信号通路调控了CCL2的表达，并影响了T细胞中的免疫检查点表达，从而建立了肿瘤内在NF-κB活性与T细胞耗竭途径之间的联系。接受RMC6236和ICB治疗的人类PDAC组织切片培养物中，上皮肿瘤细胞数量减少，表明治疗效果增强。体内实验显示，MRTX1133与抗CTLA-4联合治疗显著降低了肿瘤负荷（P=0.0004），并延长了携带耐药肿瘤的小鼠的总体生存期（P=0.0328）。值得注意的是，MRTX1133、抗CTLA-4和抗PD-1三联治疗进一步延长了生存期（P=0.0476）。

结论

机制上，RASi处理的耐药肿瘤细胞会激活NF-κB信号通路，从而驱动细胞因子变化，增强T细胞中PD-1和CTLA-4的表达。针对这些由NF-κB驱动的细胞因子和免疫检查点进行联合治疗，同时抑制RAS，是一种有前景的策略，有助于克服化疗耐药性并改善PDAC患者的预后。