摘要A019：通过靶向PIKfyve增强胰腺癌中的RAS疗法 免费

《Cancer Research》：Abstract A019: Enhancing RAS therapies by targeting PIKfyve in pancreatic cancer Free

RAS抑制剂联合PIKfyve抑制剂在胰腺癌模型中显著增强疗效并诱导完全肿瘤消退，但停药后复发提示存在耐药性亚群。未来研究将测试联合免疫检查点阻断以维持疗效。

　　

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摘要

背景：

RAS抑制剂正在重塑胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗格局，无论是针对特定突变的抑制剂还是广谱RAS抑制剂，在各种治疗方案中都表现出前所未有的疗效。然而，复发仍然普遍存在，这突显了需要开发持久的联合治疗策略。我们最近发现脂质激酶PIKfyve是PDAC的一个治疗靶点。值得注意的是，PIKfyve抑制剂（ESK981、apilimod）显著增强了MEK抑制剂（selumetinib和trametinib）以及KRAS^G12D选择性抑制剂MRTX1133的疗效。在患者来源的异种移植模型中，trametinib与ESK981联合使用可导致几乎所有肿瘤的持续消退；在多个免疫功能正常的模型中，这种组合疗法能够彻底清除肿瘤负荷。尽管如此，肿瘤最终仍会复发，表明存在一小部分对药物具有抗性的细胞。

方法和结果：

利用同源原位PDAC模型，我们旨在：1）评估PIKfyve抑制剂ESK981是否也能增强广谱RAS抑制剂RMC-6236的疗效；2）探索维持肿瘤完全消退的策略。目前，RMC-6236与ESK981联合使用具有良好的耐受性，并能在部分小鼠中诱导出完全缓解。然而，在停止治疗后的2个月内，所有肿瘤都会重新生长，动物最终死亡，这与我们之前的观察结果一致。

未来方向：

这些结果表明，存在一小部分对药物具有抗性的细胞能够在RAS/PIKfyve双重抑制下存活并导致肿瘤复发。由于RAS抑制和PIKfyve阻断都能独立上调MHC-I和PD-L1的表达，我们推测加入免疫检查点阻断疗法可能有助于利用适应性抗肿瘤免疫来根除残留病灶。正在进行的研究正在测试这种三联疗法作为实现长期治愈的途径。在本研究的任何部分中均未使用人工智能（AI）；AI仅用于修改由第一作者起草的摘要内容，随后第一作者对摘要进行了审阅、修订和编辑。

引用格式：

Caleb Cheng, Jasmine P. Wisniewski, Yuanyuan Qiao, Costas A. Lyssiotis, Arul M. Chinnaiyan. 通过靶向PIKfyve增强胰腺癌的RAS疗法 [摘要]。发表于：AACR癌症研究专题会议：RAS致癌机制与治疗；2026年3月5-8日；加利福尼亚州洛杉矶。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(5_Suppl_1):Abstract nr A019。