摘要A020：应用功能性精准医疗平台Optim.AI?，识别用于胰腺癌治疗的新KRAS抑制剂组合 免费

《Cancer Research》：Abstract A020: Applying a functional precision medicine platform, Optim.AI?, to identify novel KRAS inhibitor-based combinations in pancreatic cancer Free

胰腺癌中KRAS抑制剂组合疗法研究显示不同突变类型对药物敏感性差异，Optim.AI?平台成功筛选出与G12V/G12R突变相关的RMC-6236和defactinib协同效应，优于传统化疗方案。

　　

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摘要

目的：

KRAS是胰腺癌中最常发生突变的致癌基因之一，超过90%的胰腺癌患者携带此类突变。近年来，随着药物研发工作的增加，FDA批准了几种针对KRAS G12C突变的治疗药物。然而，这只对一小部分胰腺癌患者有益，因为G12C突变较为罕见（占1%），而大多数（89%）患者携带的是G12D、G12V或G12R突变。因此，需要开发针对更广泛KRAS突变范围的策略，包括联合疗法。Optim.AI?是一个功能性精准医疗平台，它结合了小数据分析与生物学实验，根据功能反应来识别最佳的药物剂量组合。该平台已在识别血液系统恶性肿瘤和肉瘤的有效联合治疗方案方面展示了临床实用性。在本研究中，我们探讨了使用Optim.AI?来识别针对胰腺癌的有效新型药物组合。

方法：

从原发性及晚期胰腺癌样本的固体组织、胸腔积液或腹水中分离出肿瘤细胞。在用包含FDA批准的化疗药物、靶向药物和实验性RAS抑制剂的组合药物进行治疗之前，首先培养了短期患者来源的类器官（PDOs）。治疗后的细胞存活率被量化为Optim.AI?分析的表型数据集，该分析可以绘制药物相互作用图，并根据预测的有效性对每个患者样本的所有可能组合疗法进行排序。同时，还对样本进行了测序以确定其KRAS突变状态。

结果：

通过Optim.AI?分析，胰腺癌PDOs对不同KRAS抑制剂的敏感性各不相同，这种敏感性与其KRAS突变类型相关。携带G12V或G12R突变的肿瘤对泛RAS抑制剂（如RMC-6236）的整体敏感性高于针对G12C或G12D的抑制剂。值得注意的是，虽然RMC-6236的已发表临床数据主要显示其单药活性，但Optim.AI?的结果表明其与吉西他滨联合使用时活性增强。在多个PDOs中，KRAS抑制剂与defactinib的组合也表现出良好的协同作用。相比之下，标准治疗方案（如吉西他滨/紫杉醇和FOLFIRINOX）对这些PDOs的效果较差，这与一些患者之前的耐药性或临床进展情况一致。

结论：

本研究证明了Optim.AI?在识别胰腺癌PDOs中对KRAS抑制剂的敏感性方面的实用性，这种敏感性与其KRAS突变状态一致。Optim.AI?发现了一些与KRAS抑制剂具有协同作用的新组合，这些组合可能具有更强的抗肿瘤效果。这些初步发现可用于扩大并分层对KRAS抑制剂敏感的患者群体，并确定合适的生物标志物以推动精准医疗的发展。未来的工作将包括通过更大规模的患者样本队列来验证这些组合的临床意义。