《Seminars in Cell & Developmental Biology》：Intra- and inter-organ communications in aging and cancer: Local and global spatial perspectives
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这篇综述系统阐述了衰老与癌症（尤其是转移）过程中细胞间通讯（CCI）和器官间通讯（IoC）的重要作用。文章聚焦于配体-受体（LR）相互作用，比较了二者在失调的局部微环境重塑和远程系统性信号传导中的相似机制，并评述了利用单细胞及空间转录组学数据推断CCI/IoC的计算工具现状与挑战，旨在为发现相关治疗靶点提供见解。
在生命体中，精密的通讯网络是维持稳态的基石。这既发生在器官内部相邻细胞之间，即细胞间通讯（CCI），也发生在不同器官之间，即器官间通讯（IoC）。理解这些通讯在衰老和癌症这两种密切相关的生物学过程中的动态变化，对于揭示疾病机制和开发新型疗法至关重要。
分类：器官内与器官间通讯工具
计算工具的演进为我们解析复杂的通讯网络提供了可能。当前，用于推断器官内CCI的工具已相当多样，主要基于六大类算法：基于配体-受体（LR）共表达阈值与置换检验的方法（如CellPhoneDb）；整合空间邻近信息的空间限制性信号分析方法；基于最优传输理论（Optimal Transport）的算法（如COMMOT, SpaOTsc）；整合多样本/多条件数据的矩阵分解或张量分解方法（如MOFAcell, Tensor cell2cell）；基于差异表达分析的方法；以及进行荟萃分析或一致性分析的稳健性工具（如LIANA）。这些工具与空间转录组学（ST）结合，能更精确地揭示肿瘤核心与边缘等特定区域的差异性互作。
相比之下，专注于器官间通讯（IoC）推断的工具仍处于早期发展阶段，目前仅有六种。它们采用了不同的策略：CSOmap通过LR对构建细胞亲和力矩阵，进而创建三维伪空间来模拟细胞的空间组织；MultiCens和改良的WGCNA（Mod. WGCNA）则基于多层图网络，分析基因在不同器官间的共表达与中心性；QENIE和GDAT利用已知的分泌蛋白或信号基因，通过双权重中相关（biweight midcorrelation）分析寻找器官间关联；还有研究通过遗传算法，在秀丽隐杆线虫（C. elegans）全身尺度上寻找信号强度与细胞类型物理距离负相关的LR对。尽管方法各异，但这些IoC工具普遍面临缺乏标准化流程、多组学数据整合不足、以及实验验证困难等挑战。
从两个关联视角看器官间通讯的作用：衰老与转移
衰老与癌症转移看似不同，却在细胞和组织层面共享许多特征，如细胞衰老、慢性炎症和细胞外基质（ECM）重塑。二者在信号通路上也存在显著重叠，例如PI3K-AKT、NF-κB、TGF-β和Wnt通路。更重要的是，它们都涉及局部和系统性通讯的失调。
在衰老过程中，局部CCI的改变（如衰老细胞的积累）会释放炎性因子，进而通过血液循环影响远端器官。例如，肝脏分泌的胎球蛋白-A（Fetuin-A）与脂肪组织的TLR4结合，可促进胰岛素抵抗；脂肪组织释放的瘦素（Leptin）与下丘脑受体结合失调，会导致代谢紊乱和炎症；骨骼分泌的FGF23与肾脏-血管轴上的α-Klotho/FGFR复合物相互作用，会加速血管钙化。这些失调的LR互动形成了一个促进系统性功能障碍的反馈环路。
无独有偶，在癌症转移中，原发肿瘤也会通过释放信号分子系统性重塑远端器官，形成利于肿瘤细胞定植的“转移前微环境”（pre-metastatic niche）。例如，缺氧的乳腺癌细胞分泌的赖氨酰氧化酶（LOX），通过血液在肺部沉积并交联胶原，吸引髓系细胞，为转移铺路。乳腺癌细胞表达的CXCR4会被骨髓、肺等高表达CXCL12的器官所吸引。肿瘤来源的VEGF-A可增加肝脏血管通透性，促进血管生成。黑色素瘤细胞则利用IL-8/CXCL8募集中性粒细胞，或通过ANGPTL4破坏血脑屏障，实现向脑部的转移。
细胞间通讯在衰老中的作用
衰老的特征是生理功能进行性下降，而失调的CCI被认为是衰老的一个标志。衰老相关分泌表型（SASP）因子，如IL-6、TNF-α，不仅能在局部诱导旁衰老效应，还能进入循环，引发全身性慢性炎症（inflammaging），并加速远端器官的衰老进程。中枢神经系统（CNS）在调控外周衰老中扮演着核心角色，脑内特定基因（如SIRT1）的操纵可影响小鼠寿命。肝脏-大脑通讯轴在脑衰老相关疾病中也至关重要，例如，肝脏LRP-1表达下降会损害其对β淀粉样蛋白（Aβ）的清除，从而加剧阿尔茨海默病的病理。多器官间的同步通讯失调共同导致了代谢减缓与持续炎症。
细胞间通讯在癌症转移中的作用
肿瘤微环境（TME）中的各种细胞通过复杂的CCI支持肿瘤生长、侵袭和转移。循环肿瘤微栓（CTM）是肿瘤细胞在血液中形成的团簇，其存活、免疫逃逸和定植能力高度依赖于CCI。转移是一个多步骤过程，而“转移前微环境”的形成是关键环节。原发肿瘤分泌的因子（如VEGF, TGF-β, EVs）能够“教育”远端器官的基质细胞，营造一个免疫抑制和血管生成活跃的生态位，迎接循环肿瘤细胞的到来。免疫细胞在这一过程中作用复杂：中性粒细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）和某些巨噬细胞常起到促转移作用，而单核细胞等则可能抑制转移定植。靶向这些异常的CCI，例如破坏CXCL12-CXCR4或TGF-β轴，已成为重要的治疗策略。
工具应用示例：探究衰老过程中的脑-肝通讯
为展示IoC工具的应用，研究者将CSOmap、MultiCens和Mod.WGCNA分别应用于单细胞和批量转录组数据，以研究衰老过程中的脑-肝通讯。对年轻和年老小鼠的脑、肝单细胞数据应用CSOmap发现，介导肝细胞与脑巨噬细胞通讯的LR对中，Apoe的作用随年龄显著增强，占比从年轻时的24.3%升至年老时的68.7%，这与Apoe在神经退行性疾病和肝脏衰老中的作用相符。对GTEx人脑、肝批量数据的分析显示，MultiCens工具识别出补体通路基因（C3, C4A, C4B）在年老的脑-肝通讯中占据中心地位，而ANGPTL4、TGFB2等在年轻样本中更突出。Mod.WGCNA则揭示了年龄特异的基因模块连接性变化，例如在年老样本中B细胞受体（BCR）调控通路上调，而在年轻样本中B细胞的GABA合成更为活跃。
挑战与未来方向
该领域仍面临诸多挑战。首先，LR相互作用数据库有待进一步扩展和标准化，特别是激素-受体对的数据整合。其次，需要建立标准化的计算工具基准测试和稳健的实验验证框架。第三，必须发展能够整合多组学（如空间蛋白组）和时序信息的计算方法，以捕获通讯的动态性。最后，最终目标是将CCI研究成果转化为临床价值，即通过靶向特定的致病性通讯网络，预测药物反应并开发出针对衰老和转移的新型疗法。
结论
衰老与癌症转移共享系统性的器官间通讯机制，局部CCI的细微扰动可能引发级联的全身效应。深入理解这些复杂的通讯网络，不仅能够揭示疾病发展的核心规律，也为开发靶向特定LR相互作用的干预措施提供了充满希望的新途径。随着计算工具的不断进步和多组学数据的深度融合，我们正逐步揭开生命体内部跨尺度对话的神秘面纱，为对抗衰老和癌症这类复杂疾病开辟新的战场。
