《npj Precision Oncology》：Pan-cancer multi-omic ERBB2-HER2 characterization using next-generation sequencing and quantitative proteomics
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精准肿瘤学亟需超越基因组层面，准确识别可干预的HER2/EGFR通路激活。本研究整合临床NGS与CLIA认证的RPPA技术，结合激光显微切割富集样本，在泛癌实体瘤患者中系统刻画了ERBB2/HER2在DNA、RNA、蛋白及磷酸化蛋白层面的特征。研究发现，现有诊断方法与下游通路功能激活关联性弱，功能蛋白质组学对于指导HER2/EGFR靶向药物选择具有关键意义。
在精准肿瘤学的时代，针对特定分子靶点的疗法已显著改善了部分癌症患者的预后。其中，靶向人类表皮生长因子受体2（HER2）的药物更是取得了巨大成功，不仅在传统的HER2阳性肿瘤中疗效显著，令人惊讶的是，在部分被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的标准分子检测判定为HER2阴性或非扩增的肿瘤中，也观察到了治疗反应。这一现象如同在平静的湖面投下一颗石子，激起了层层涟漪，它强烈地暗示：我们当前用于筛选患者的标准诊断方法，可能遗漏了一些关键信息。问题的核心在于，我们通常依赖于检测HER2基因（ERBB2）的扩增、RNA水平的过表达或通过免疫组化（IHC）观察HER2蛋白的总量。然而，癌症的驱动最终取决于信号通路的“功能性激活”，而这常常由蛋白质的磷酸化状态所决定。一个肿瘤即使携带ERBB2基因改变，如果其编码的HER2蛋白未被磷酸化激活，下游致癌信号可能并未启动；反之，一个看似“正常”的肿瘤，其HER2或相关受体（如EGFR）可能通过其他机制被异常激活。这种基因组、转录组与功能蛋白质组之间的脱节，可能导致部分患者错失有效的靶向治疗机会，而另一些患者则可能接受无效甚至不必要的治疗。为了拨开这层迷雾，更精准地描绘HER2/EGFR通路的真实激活图谱，一个国际研究团队开展了一项深入的多组学研究，其成果发表在《npj Precision Oncology》上。
为了系统回答上述问题，研究人员整合了临床级新一代测序（NGS）和一项经过临床实验室改进修正案（CLIA）认证的反相蛋白质阵列（RPPA）检测技术。研究纳入了患有晚期泛癌实体瘤的患者队列，并采用了激光显微切割技术来富集肿瘤样本，确保了分析组织的纯度。通过这套组合方法，研究旨在DNA、RNA、蛋白质以及磷酸化蛋白质（磷酸化蛋白）四个层面对ERBB2/HER2进行综合表征。
研究结果
功能通路激活图谱揭示基因组/转录组改变与蛋白磷酸化的不一致性
通过RPPA进行的功能通路激活图谱分析，揭示了令人深思的现象。研究发现，一部分携带ERBB2基因组改变（如基因扩增、突变）或转录组水平改变（RNA过表达）和/或免疫组化检测为HER2Total阳性（即HER2总蛋白高表达）的患者，并未表现出显著的HER2Y1248激活/磷酸化。HER2Y1248是HER2蛋白上一个关键的自身磷酸化位点，其磷酸化是受体二聚化激活下游信号的重要标志。这一结果表明，仅仅依靠基因变异或总蛋白表达，不足以预测下游信号通路的实际功能状态。
部分缺乏ERBB2改变的患者存在显著的HER2/EGFR共激活
与上述情况相反，研究发现了另一组患者。这些患者缺乏ERBB2基因或转录组的可检测改变，但却表现出显著的HER2Y1248激活/磷酸化。更值得注意的是，在这些患者中，HER2的激活常常伴随着表皮生长因子受体（EGFR）在Y1173位点的共激活（EGFRY1173）。EGFRY1173是一个与预后意义相关的生物标志物。这一发现提示，HER2通路的激活可以独立于其基因的经典改变而发生，并且可能与EGFR等其他HER家族成员形成异源二聚体，共同驱动肿瘤。
讨论与结论
本研究的结果清晰地凸显了ERBB2基因组/转录组改变与HER家族信号下游功能激活之间的微弱一致性。传统的、基于DNA/RNA或总蛋白水平的诊断方法，在准确识别哪些患者真正具有“可干预的”HER2通路激活方面存在显著局限。它们可能既包含了“不活跃”的变异（假阳性），又漏掉了那些通过非经典机制激活的病例（假阴性）。
该研究的核心结论强调，将功能蛋白质组学/磷酸化蛋白质组学分析纳入精准肿瘤学的标准化流程，是至关重要的下一步。通过RPPA这类能够定量检测关键信号蛋白磷酸化状态的技术，我们可以越过基因变异的表象，直接窥探驱动肿瘤生长的核心信号引擎是否真的被“点燃”。这对于更准确地指导HER2靶向疗法（如曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗等）和EGFR靶向疗法的选择具有直接的临床意义。它意味着未来的精准医疗决策，将不再仅仅依赖于“基因蓝图”，而是会融合“蛋白质功能快照”，从而实现从“是否有靶点”到“靶点是否活跃”的深刻转变，最终让更多患者从正确的靶向治疗中获益。
