编辑推荐：
为解决神经性厌食症（AN）患者体重恢复后易于波动、认知冲动性对食物选择的影响机制不明的问题，研究人员围绕肝脏抗菌肽2（LEAP2）与饥饿素（ghrelin）的比例展开研究。通过AN患者队列与雌性小鼠模型，研究发现ghrelin/LEAP2比率与体重恢复后患者的冲动控制呈负相关，且在维持稳定体重增加的患者中尤为显著。小鼠实验进一步揭示，限制进食会增加认知冲动性，而再进食仅能部分逆转，且血浆LEAP2水平与认知冲动性呈正相关。这项发表于《Translational Psychiatry》的研究，首次从代谢-认知交互的角度，为理解AN患者体重维持的个体差异和开发干预靶点提供了新证据。
美食当前，你是能理性规划，还是迫不及待地想要立刻满足口腹之欲？这种“延迟满足”的能力，在心理学上被称为“认知冲动性”。对于神经性厌食症（Anorexia Nervosa, AN）患者而言，这种冲动控制的能力在疾病治疗与康复中扮演着至关重要的角色。AN是一种以自我节食、极度低体重和对体重增加有强烈恐惧为特征的重性精神障碍。临床治疗的首要目标是帮助患者恢复体重，但一个棘手的现实是，不少患者在住院治疗体重初步恢复后，出院不久体重再次下降，陷入“住院-恢复-出院-复发”的循环。为什么有些患者能维持稳定的体重增长，而另一些则不能？这背后，除了心理和社会因素，是否还隐藏着我们尚未完全了解的生物学密码？
近年来，科学家们将目光投向了体内两个调控能量平衡和食欲的关键“信使”：饥饿素（ghrelin）和肝脏抗菌肽2（Liver Expressed Antimicrobial Peptide 2, LEAP2）。Ghrelin主要由胃分泌，被称为“饥饿激素”，能刺激食欲并参与奖赏（reward）过程。而LEAP2主要由肝脏产生，是ghrelin的“天然对手”，能拮抗ghrelin的活性。两者在血液中的动态平衡——ghrelin/LEAP2比率，被认为是反映能量状态和食欲调控网络稳定性的一个新指标。有初步证据表明，这个比率可能影响个体对奖赏的敏感性，并且LEAP2本身可能是AN缓解的一个潜在生物标志物。那么，一个核心的科学问题随之浮现：在经历了长期食物限制和后续的再进食（refeeding）治疗后，ghrelin/LEAP2比率的变化，是否会通过影响患者的认知冲动性，进而左右他们对食物选择的行为，最终决定其体重恢复的稳定性？
为了回答这个问题，一项结合了临床研究与动物实验的探索在《Translational Psychiatry》期刊上发表。研究人员设计了一项精巧的纵向研究，他们追踪了30名女性AN患者，在她们完成住院治疗、体重恢复后，以及出院6个月后，分别评估了她们的冲动控制水平，并检测了其血浆中ghrelin和LEAP2的浓度，以观察体重变化情况。与此同时，为了在更可控的条件下探究因果关系，研究团队建立了年轻的雌性C57Bl/6J小鼠模型。他们在小鼠正常状态（基线）、经历15天定量（50%）食物限制后，以及再进行10天自由再进食后，分别评估了小鼠的认知冲动性。此外，他们还采集了小鼠血液用于ghrelin和LEAP2检测，并分析了与代谢反应、奖赏和认知控制相关的大脑结构。
在技术方法上，本研究主要采用了临床队列纵向观察与动物行为学、分子生物学相结合的策略。临床部分，对30名女性AN患者进行了为期6个月的随访，通过专业量表评估冲动控制，并采用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血浆ghrelin和LEAP2浓度。动物实验部分，利用“延迟折扣”等行为学范式量化小鼠的认知冲动性；同样使用ELISA检测小鼠血浆LEAP2水平；并应用实时定量聚合酶链反应（qRT-PCR）等技术，检测了下丘脑中关键神经肽（如神经肽Y，NPY；刺鼠相关蛋白，AgRP）的表达，以及中脑皮质边缘多巴胺系统（mesocorticolimbic dopamine system）中D1和D2型多巴胺受体（DRD1/DRD2）的mRNA表达水平。
研究结果揭示了几个关键发现：
ghrelin/LEAP2比率与AN患者冲动控制及体重稳定的关联
在临床患者中，分析显示，在体重刚刚恢复时，患者的ghrelin/LEAP2比率与其冲动控制能力呈负相关。也就是说，比率越高（ghrelin相对活性可能更强），冲动控制能力越差。然而，这种关系并非在所有患者中都一样显著。当研究人员将患者按照出院6个月后的体重维持情况分组时，一个更清晰的模式出现了：这种负相关关系仅存在于那些在出院后能够维持稳定体重增加的患者亚组中。而对于体重不稳定的患者，这种关联则不明显。这提示，ghrelin/LEAP2系统对认知冲动性的影响，可能与个体能否成功维持长期代谢稳定密切相关。
食物限制与再进食对雌性小鼠认知冲动性的影响
在动物模型中，研究团队观察到，与基线状态相比，15天的定量食物限制显著增加了雌性小鼠的认知冲动性，表现为它们更倾向于选择即时但更小的奖励。在经过10天的自由再进食后，这种因食物限制而升高的冲动性仅得到部分恢复，并未完全回到对照组（正常饲养）小鼠的水平。这表明，短期的营养剥夺对大脑认知控制功能的影响可能是长期且不完全可逆的。
认知冲动性与血浆LEAP2水平的直接关联及其神经机制探索
进一步的分析发现，小鼠的认知冲动性水平与其血浆中的LEAP2浓度呈显著正相关。冲动性越高的小鼠，其血液中的LEAP2水平也越高。然而，这种关联似乎并非通过研究中考察的几个经典神经通路直接介导。研究人员检测了与食欲调控密切相关的下丘脑神经肽（如NPY， AgRP）的表达，以及参与奖赏和决策的脑区内多巴胺受体DRD1和DRD2的表达，均未发现它们与认知冲动性之间存在显著关联。这暗示LEAP2影响认知冲动性可能存在独立于传统摄食和奖赏通路之外的新机制，或者通过更广泛的神经网络发挥作用。
结论与讨论部分归纳，这项研究首次在临床和临床前层面，系统探讨了ghrelin/LEAP2系统、认知冲动性与营养状态变化（限制进食与再进食）之间的复杂关系。其主要结论是：营养状态的变化（从限制到恢复）会显著影响ghrelin/LEAP2比率与认知冲动性之间的相互作用。在AN患者中，这种相互作用可能与出院后长期体重维持的稳定性有关。在雌性小鼠中，食物限制诱导的认知冲动性升高与血浆LEAP2水平直接相关，且再进食难以完全逆转，但其具体神经机制尚不明确，不依赖于经典的下丘脑摄食神经肽或中脑边缘多巴胺D1/D2受体。
该发现具有重要意义。首先，它超越了单纯从能量平衡角度理解AN体重复发的传统视角，引入了“代谢-认知交互”的新框架，将内在的生物学指标（ghrelin/LEAP2比率）与外显的行为表型（认知冲动性）及长期临床结局（体重稳定）联系起来。其次，研究提示血浆LEAP2水平或ghrelin/LEAP2比率，有可能成为预测AN患者治疗后体重维持风险的潜在生物标志物，有助于实现更个体化的治疗和随访。最后，它揭示了食物限制对大脑认知功能（如冲动控制）可能产生持久影响，这强调了在AN治疗中，营养康复必须与认知行为干预相结合的重要性，以帮助患者重建健康的饮食决策模式。尽管具体的下游神经环路有待进一步阐明，但本研究无疑为理解AN的病理生理机制和开发新的治疗策略打开了一扇新的窗口。
