综述：乳酰化作为癌症中的代谢-表观遗传调控机制：在细胞死亡抵抗和治疗敏感性方面发挥双重作用

《Cell Death & Disease》：Lactylation as a metabolic-epigenetic switch in cancer: dual roles in cell death resistance and therapeutic vulnerability

乳酰化作为代谢表观调控新机制，通过AARS1/2、KATs、HDACs等酶及非酶途径调控肿瘤耐药。其与H3K27ac协同作用重塑代谢-表观网络，驱动内外源性耐药（如DNA修复增强、PD-L1过表达）。靶向LDHA抑制剂（如 stiripentol）和KATs抑制剂显示协同增敏化疗、放疗及免疫治疗。未来需突破酶特异性、开发靶向药物及建立乳酰化标志物体系。

摘要

蛋白质的乳酸化作用被视为一个关键的代谢调节器，它将微环境中的乳酸流动转化为稳定的生物学机制，这些机制会协同影响癌症治疗的耐药性。本文在“乳酸化在癌症易感性中的作用”这一框架下，综合了最近的科研进展。我们详细分析了主要的酶促途径（AARS1/2、KATs、HDACs）和非酶促机制（MGO/LGSH），以及它们的关键结构基础。此外，我们还探讨了乳酸化信号是如何被特定蛋白（如TRIM33）识别的，这些蛋白如何通过改变蛋白质结构来直接重新编程非组蛋白的功能（例如破坏p53信号通路、增强XLF蛋白的功能），以及乳酸化与其他蛋白质修饰（PTMs）之间的复杂相互作用。以T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）为例，组蛋白H3第18位赖氨酸的乳酸化（H3K18la）与组蛋白H3第27位赖氨酸的乙酰化（H3K27ac）之间的协同作用，就很好地诠释了这一点。这种相互作用共同驱动了代谢和表观遗传的重编程，从而改变了肿瘤细胞在体内和体外的生存机制。乳酸化通过同时增强内在的耐药性（如BLM K24la介导的DNA修复）和外在的耐药性（如组蛋白乳酸化导致的PD-L1表达上调），从根本上建立了对治疗的适应性。临床前和临床研究证实，针对这一乳酸化网络（例如使用stiripentol抑制LDHA、KAT抑制剂或特异性阻断剂）能够产生显著的协同效应，提高肿瘤对化疗、放疗和免疫治疗的敏感性。展望未来，我们提出了几个关键的转化研究方向，包括明确酶与底物的特异性以实现精准抑制、基于结构的药物设计、利用乳酸化特征作为预测性生物标志物，以及解决当前在机制和技术上的空白。这项工作不仅确立了乳酸化作为治疗耐药性的核心机制，还为理解代谢信号如何动态编码癌细胞的脆弱性提供了新的概念框架，为精准肿瘤学的发展带来了变革性的机遇。

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