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这篇综述聚焦于中枢神经系统小胶质细胞表达的TREM2受体，系统梳理了其在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病中的核心作用。文章深入探讨了TREM2通过调控下游信号通路（如PI3K/AKT1/FOXO3a）和基因转录，在抑制神经炎症、促进Aβ斑块清除、保护神经元等方面发挥关键作用的分子机制，强调了其在连接神经炎症与神经退行性变中的桥梁地位。最后，文章指出靶向TREM2相关通路为开发神经退行性疾病的新疗法提供了潜在方向。
神经退行性变与疾病概述
神经退行性变以与运动和认知功能障碍相关的关键脑区中神经元的进行性丢失和死亡为特征，其诱因是多因素的。在全球范围内，神经退行性疾病的发病率不断上升，其中阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是最普遍且具有重要临床意义的亚型。
AD是一种进行性神经退行性疾病，其特征是神经元间β淀粉样蛋白（Amyloid-β, Aβ）斑块和神经元内神经原纤维tau缠结的形成，导致突触功能障碍、神经元死亡，最终引发认知障碍和痴呆。生理状态下，Aβ肽具有多种功能，但清除机制的失败或Aβ产生异常可导致其积累和寡聚化，最终形成Aβ斑块，通过多种机制引起突触功能障碍。
作为第二常见的神经退行性疾病，PD影响着约1-2%的60岁及以上老年人。其临床表现包括运动症状和非运动症状。PD的发病机制涉及错误折叠的可溶性α-突触核蛋白（alpha-synuclein, α-Syn）单体在大脑实质中的异常积累，这些单体随后转化为寡聚体并聚集成成熟的不溶性纤维，最终形成路易体等神经元内包涵体。生理上，α-Syn是突触前神经元中多巴胺释放的负调控因子，但多种因素可导致其错误折叠和聚集。
神经炎症及其与神经退行的联系
在中枢神经系统中，神经炎症表现为一种慢性的、未解决的炎症反应。包括小胶质细胞在内的多种 CNS 免疫细胞类型参与了神经炎症的启动和调节，其中小胶质细胞是CNS的常驻巨噬细胞，也是调节神经炎症的主要角色。
神经炎症与神经退行性变之间存在关键联系，两者相互加剧，形成恶性循环。一般而言，神经退行性疾病中的蛋白质聚集体会引发神经炎症，进而加剧蛋白质聚集和神经退行性变。尽管联系复杂，但一个例子是Aβ斑块诱导小胶质细胞活化，释放细胞因子，进而激活A1型星形胶质细胞。随后，A1型星形胶质细胞分泌大量促炎因子和神经毒素，加剧神经炎症和神经退行性变。
TREM2：生物学与功能
髓系细胞触发受体2（Triggering receptor expressed on myeloid cells 2, TREM2）是一种细胞表面跨膜糖蛋白受体，主要在小胶质细胞中表达。其细胞内信号转导由两种衔接蛋白DAP10和DAP12介导。在AD、PD、中风等脑部病理状态下，TREM2的表达会上调，从而作为一种神经保护机制。因此，TREM2基因变异与AD风险增加相关。
大量证据支持TREM2在小胶质细胞中具有抗炎作用。抗炎细胞因子诱导TREM2表达上调，而促炎因子则诱导其下调。此外，TREM2的激活增强了小胶质细胞的吞噬能力，从而有助于清除Aβ斑块和凋亡神经元，发挥神经保护作用。另一种神经保护机制涉及TREM2与细胞膜上的硫酸乙酰肝素相互作用，形成复合物，促进神经保护模块载脂蛋白E3的摄取。
TREM2在阿尔茨海默病相关神经炎症与神经退行性变中的作用
现有证据表明，小胶质细胞TREM2与Aβ42寡聚体等形式结合并相互作用，从而激活TREM2信号及小胶质细胞对AD和Aβ病理的反应。近期研究表明，TREM2的激活会上调补体系统基因、抗原呈递、吞噬体和溶酶体基因的表达，这些均有助于改善AD早期和中期小鼠模型中Aβ斑块的清除。TREM2缺失则与Aβ病理增加和营养不良性神经突的形成有关。研究表明，CD33缺失带来的益处可被同时敲除Trem2所逆转，这凸显了CD33与TREM2在调节小胶质细胞反应、Aβ清除和神经保护中的功能相互作用。
从机制上讲，在AD小鼠和体外模型中，海马区TREM2的上调通过激活PI3K-AKT1-FoxO3a信号通路诱导小胶质细胞向M2型（抗炎）极化，从而抑制神经炎症。然而，其缺失伴随着小胶质细胞的炎症极化和促炎细胞因子的释放，加剧了神经炎症和认知功能障碍。在AD小鼠的另一项独立研究中，运动诱导了海马区TREM2的上调，从而抑制了小胶质细胞介导的神经炎症。
TREM2基因突变与AD相关。外显子测序等技术发现，TREM2基因外显子2的rs75932628变异是最常见的变异，与AD患病率显著相关。机制上，神经炎症过程控制受损是TREM2变异下AD风险增加的主要原因。
当前证据很大程度上支持TREM2功能缺失突变会促进Aβ病理和AD发展风险。然而，关于tau病理，存在争议性报告。有研究称TREM2缺失减轻了神经炎症和脑萎缩，并保护了PS19转基因小鼠免受tau病理和神经退行性变的影响。因此，与Aβ病理相反，TREM2和小胶质细胞活化可能在AD的tau病理中扮演病理性角色。但另一项在Tau PS2APP小鼠中的研究表明，TREM2缺失促进了tau的积累、扩散和病理，最终导致脑萎缩增加。解释认为，在Aβ斑块存在的情况下，TREM2缺失促进了Aβ病理，从而加速了tau的磷酸化和传播。因此，TREM2的抗炎和神经保护作用似乎在很大程度上取决于Aβ病理的存在。相反，当tau病理单独发生时，TREM2激活可能促进神经炎症和神经退行性变。支持这一点的是，一项在5xFAD小鼠中的独立研究表明，通过激动性抗体AL002a激活TREM2加剧了tau病变并诱导了神经毒性，但未改变Aβ沉积。
在小鼠模型中，Trem2敲除促进了源自内嗅皮层的tau扩散和海马病理，并伴有突触功能障碍和记忆损伤。体外实验表明，小胶质细胞特异性Trem2敲除同样促进了神经元间tau的转移，并增强了其通过小胶质细胞外泌体的释放，从而促进了tau的播种和传播。这些发现表明TREM2通过限制其进展和外泌体传播，在对抗tau病理中发挥保护作用，而Trem2缺失则加剧这些过程，加速AD进展。
脑脊液可溶性TREM2的纵向评估可以为了解小胶质细胞活化和AD病理提供 insights。分析显示，脑脊液sTREM2水平在AD亚组和对照组之间存在显著差异，并且sTREM2的变化率与AD队列的认知表现相关。值得注意的是，脑脊液sTREM2水平升高与tau缠结和Aβ斑块负担减少相关。这些发现表明，脑脊液sTREM2可作为AD的潜在生物标志物，其水平升高可能发挥神经保护作用并减缓疾病进展。
在过表达人TREM2野生型或R47H变异体的转基因小鼠模型中，TREM2过表达减少了早期AD阶段的Aβ沉积和营养不良性神经突形成，而R47H变异体的过表达则加剧了中期AD阶段的Aβ病理。RNA测序进一步揭示，TREM2过表达减弱了早期AD中疾病相关小胶质细胞的转录特征和普遍性，而R47H变异体增强了中期AD中的抗原呈递通路。
TREM2在神经炎症和AD发病机制中的作用被认为部分是通过调节脂质代谢介导的。在AD小鼠模型中，TREM2过表达抑制了NF-κB介导的神经炎症并减缓了AD进展，推测其抗炎作用涉及脂质代谢的调节。尽管该研究未直接探讨TREM2在脂质代谢途径中的功能作用，但其他证据表明TREM2缺陷的小胶质细胞表现出脂质代谢受损，其特征是细胞内脂滴的积累。这些发现表明TREM2可能调节小胶质细胞中关键的脂质处理通路，进而影响炎症反应。
TREM2在帕金森病相关神经炎症与神经退行性变中的作用
与AD类似，PD与神经炎症存在双向联系。在PD小鼠和体外模型中，TREM2缺失诱导了α-Syn介导的小胶质细胞炎症级联反应，而其敲除与α-Syn介导的多巴胺能神经元丢失相关。相反，TREM2过表达与神经炎症抑制和多巴胺能神经元神经退行性变预防相关。从机制角度看，小胶质细胞上TREM2的激活抑制了Toll样受体4-TNF受体相关因子6-丝裂原活化蛋白激酶-核因子κB信号轴，从而抑制炎症反应和神经炎症。在另一项独立研究中，在PD小鼠和体外模型中，TREM2缺失驱动了NF-κB信号的激活，导致NLRP3炎症小体的启动和激活，随后激活促炎细胞因子、神经炎症、多巴胺能神经元退行性变和细胞焦亡。
总之，这些发现表明TREM2缺失与PD中小胶质细胞介导的神经退行性变和神经炎症有关，这是由于TLR4-TRAF6-MAPK/NF-κB信号通路的激活。然而，需要进一步研究来揭示TREM2诱导的PD及相关疾病神经炎症抑制的其他相关机制。
脑脊液sTREM2水平可能为PD发病机制提供有价值的见解。一项涉及219名PD患者和100名对照者的研究显示，脑脊液sTREM2水平升高与PD各临床亚组更严重的整体认知衰退相关。这些发现支持测量脑脊液sTREM2作为预测PD认知衰退的潜在工具，以及神经元损伤的指标。然而，需要进一步研究来阐明脑脊液sTREM2水平升高的病理学意义及其在PD中可能的调节作用。
结论与最终评述
已提出几种关键机制来证明TREM2激活在CNS小胶质细胞中的保护和抗神经炎症作用。总的来说，这些机制倾向于抗神经退行性，促进神经退行性变的延缓，如在AD和PD的背景下所观察到的那样。尽管存在一些争议，TREM2主要被认为是一种抗神经炎症和抗神经退行性的分子。
其中一种机制涉及TREM2增强小胶质细胞的抗原呈递能力，并促进补体系统成分的生成，以及小胶质细胞的溶酶体和吞噬体功能。这些作用有助于增加Aβ斑块的清除，延缓AD相关的神经退行性变。作为新的研究方向，应将相同的调查趋势应用于PD，以更详细地扩展我们对发病机制和相关神经炎症的认识。此外，TREM2激活触发PI3K-AKT1-FoxO3a信号通路，从而抑制神经炎症。在PD中，小胶质细胞中TREM2的激活或过表达也能减轻神经炎症并预防神经退行性变。这些作用很大程度上归因于对TLR4-TRAF6-MAPK/NF-κB信号的抑制。
有趣但并不意外的是，体育锻炼已被证明是一种非侵入性方法，可以激活TREM2，从而在AD和PD的背景下促进其保护作用。重要的是，TREM2在AD tau病理中的作用与其在Aβ病理中的作用不同，因为一些证据表明TREM2可能在tau相关病理的背景下加剧神经退行性变和神经炎症。
总体而言，我们对小胶质细胞TREM2在神经退行性变及相关疾病中的分子机制和作用的理解正在扩大。进一步的基础研究对于详细阐述这些发现至关重要，为未来的临床研究和开发有效的转化方法铺平道路。确实，需要进一步的研究来揭示TREM2介导的PD、AD及相关疾病神经炎症抑制的其他相关机制和通路。此外，TREM2在AD相关神经炎症中的矛盾作用，特别是在存在Aβ或tau病理或两者兼有的情况下，需要进行广泛的探索和基础/临床研究。同时，详细阐述TREM2介导的海马区神经炎症抑制的分子机制似乎也是必要的，因为当前文献对此领域的覆盖尚不充分。这些发现的转化方面也应得到彻底讨论，因为它们仍然是关注的问题。
