胰腺前胰高血糖素在调节小鼠局部炎症中的作用：GLP-1的免疫调节新功能

《Cells》：The Role of Pancreatic Preproglucagon in Regulating Local Inflammation in Mice Ellen M. Zalucha, Chelsea R. Hutch, Maigen Bethea, Tyler M. Cook, Aayush Unadkat, Kristen L. Wells, Ki-Suk Kim, Basma Maerz, Michael Lehrke and Darleen A. Sandoval + 1 author

本研究利用创新的组织特异性基因敲除小鼠模型，深入探讨了在严重炎症（脂多糖LPS诱导）状态下，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的组织特异性功能。核心发现表明，肥胖会增强对外源性LPS的厌食和炎症反应，并增加胰腺GLP-1的产生。更重要的是，研究揭示了胰腺前胰高血糖素基因（Gcg）对于在LPS刺激下限制胰腺局部巨噬细胞积聚和炎症环境至关重要。胰腺产生的GLP-1及其受体（GLP-1R）在巨噬细胞上的表达，提示其在严重炎症条件下主要扮演免疫调节而非传统代谢调节的角色，为理解代谢与免疫的交叉对话提供了新视角。

　　

引言：连接代谢与免疫的肽类信使

代谢性炎症（Meta-inflammation）是将肥胖与代谢并发症（如2型糖尿病）联系起来的慢性低度炎症状态。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）经典上被描述为一种肠促胰岛素激素，由前胰高血糖素基因（Gcg）编码，在进食后主要由肠道L细胞分泌，以降血糖和促饱腹感。然而，在炎症应激（如细胞因子或脂多糖LPS给药）后，血浆GLP-1水平也会升高。尽管在严重炎症患者和临床前模型中常观察到血浆GLP-1升高，但这种增加的确切功能仍不明确。胰腺虽是胰高血糖素的主要产地，但在代谢和炎症应激下，胰腺的GLP-1产量也会增加。本研究旨在探究在严重炎症状态下，Gcg衍生肽（包括GLP-1）是否对代谢或细胞因子反应是必需的，以及肥胖对这些反应的影响。

高脂饮食喂养的小鼠对LPS表现出更强烈的厌食反应

与正常饮食（Chow）小鼠相比，高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠在给予LPS后，体重下降和去脂体重的减少程度类似，但表现出独特的能量稳态反应。正常饮食小鼠在LPS后首个黑暗周期能量消耗显著降低，随后快速恢复；而肥胖小鼠的能量消耗未出现类似下降，表明其能量分配优先顺序失调。在呼吸交换率（RER）方面，正常饮食小鼠在LPS后从碳水化合物氧化转向脂肪氧化，而肥胖小鼠的基线RER已较低（主要氧化脂肪），形成了“地板效应”。更重要的是，肥胖小鼠在LPS后表现出更强烈且持久的厌食反应，摄食抑制程度更大，恢复更慢。这些数据共同表明，肥胖小鼠在面对严重炎症时，能量消耗调节异常且病态厌食症加重。

肥胖加剧了LPS诱导的血浆GLP-1和炎症反应

LPS是诱导炎症和增加血浆GLP-1的经典工具。本研究发现，无论是按体重给药还是固定剂量给药，肥胖小鼠在LPS刺激2小时后，血浆总GLP-1的升高幅度均显著大于正常饮食小鼠，同时血糖的下降幅度也更大。通过血管导管术进行更详细的时间进程分析进一步证实，肥胖小鼠在LPS后，血浆GLP-1的升高和血糖的降低更为显著。此外，肥胖小鼠的血浆促炎细胞因子，如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），对LPS的反应也更强，尽管肝脏中这些细胞因子的基因表达在两种饮食小鼠间无差异。这些发现说明，肥胖会放大全身性炎症信号和GLP-1对LPS的反应。

揭秘组织来源：Gcg在生理反应中的非必需角色

为探究GLP-1功能及其组织来源，研究者使用了组织特异性Gcg表达小鼠模型：胰腺重新激活（GcgRA^ΔPanc）和肠道重新激活（GcgRA^ΔInt）小鼠，并以全身性Gcg敲除（Gcg-null）小鼠和对照（Con）小鼠作为比较。

结果表明，无论饮食背景如何，Gcg的存在与否（即有无GLP-1和胰高血糖素）并不影响LPS引起的摄食抑制、血糖下降、胰岛素变化或全身性及肝脏细胞因子水平的升高。在正常饮食小鼠中，LPS后血浆GLP-1的升高主要来源于胰腺（因为仅在对照和GcgRA^ΔPanc小鼠中升高），而肠道来源的贡献很小。在肥胖小鼠中，尽管总体GLP-1反应更强，但数据显示饮食诱导了GLP-1来源器官的转移：胰腺贡献有减弱趋势，而肠道贡献显著增加。综上所述，Gcg衍生肽对于LPS引起的代谢和系统性细胞因子反应并非必需。

关键发现：Gcg缺失导致胰腺局部炎症加剧

尽管不影响全身反应，但研究发现了Gcg在调节胰腺局部炎症环境中的关键作用。通过流式细胞术分析，发现LPS处理后，Gcg-null小鼠胰腺中CD64⁺CD11b⁺巨噬细胞亚群的积聚显著高于其他所有组。免疫组织化学染色显示，LPS增加了所有小鼠胰腺总区域和腺泡区域的巨噬细胞（F4/80⁺）标记，但在胰岛区域，只有Gcg-null小鼠的巨噬细胞积聚显著增加。在胰腺或肠道重新激活Gcg可正常化此反应。胰腺RNA测序进一步揭示，Gcg-null小鼠在LPS后，胰腺组织中与TNF-α信号（通过NF-κB）、IL-6/JAK/STAT3通路相关的促炎基因表达上调，而与代谢解毒相关的通路下调。这些数据强有力地表明，胰腺Gcg（从而局部产生的GLP-1）对于限制严重炎症下胰腺局部巨噬细胞积聚和炎症状态是必要的。

机制线索：胰腺巨噬细胞表达GLP-1受体

为探究潜在作用机制，研究者使用了表达绿色荧光蛋白（GFP）标记的GLP-1受体（GLP-1R）的报告小鼠（Glp1r-GFP）。在给予LPS后，通过流式细胞术分析胰腺免疫细胞，发现了一群同时表达GFP（即GLP-1R）和CD11b的细胞，而这群细胞正是之前在Gcg-null小鼠中积聚增加的巨噬细胞亚群。有趣的是，这种GLP-1R⁺的巨噬细胞存在于胰腺，但在体内骨髓来源的巨噬细胞中未检测到。这提示在炎症应激下，胰腺局部（而非循环中）的巨噬细胞表达GLP-1R，并可能直接受到局部产生的GLP-1的调控。

结论与展望

本研究揭示了肥胖如何改变机体对严重炎症的能量稳态和炎症反应，并明确证实了炎症下血浆GLP-1的升高主要源于胰腺。突破性发现在于，胰腺产生的GLP-1在此情境下的主要功能并非调节代谢，而是扮演免疫调节角色，通过其受体直接作用于胰腺巨噬细胞，限制局部炎症扩大。这为理解GLP-1在病理状态下的生理功能提供了全新视角，将其定义为连接代谢与免疫系统的重要桥梁。未来研究需深入探索GLP-1R信号在免疫细胞中的具体作用机制，并考察性别差异及在人类中的转化意义。这些发现也可能为针对代谢性疾病相关炎症的干预策略提供新的思路。