《Nutrients》：Association of a Comprehensive Healthy Lifestyle Score with Risk of All-Cause, Cancer, and Cardiovascular Mortality: Evidence from an 18-Year Cohort Study
Dongmin Kim,
Daeyun Kim,
Hyunju Kim and
Jihye Kim
引言
生活方式行为是健康结局的主要决定因素。可改变的生活方式因素，如吸烟、缺乏身体活动、饮食、饮酒和体重指数（BMI），与心血管疾病、癌症和2型糖尿病等慢性病风险降低相关。这些慢性病在全球死亡率中占很大比例。此外，遵循健康的生活方式与更长的预期寿命相关。大量流行病学证据表明，个体的生活方式行为与全因和特定病因死亡率密切相关。
最近，关于个体生活方式因素的研究已通过更全面的方法得到加强，即利用综合评分或健康生活方式评分（HLS）来整合多种生活方式因素，以评估对健康生活方式的依从性。系统综述和荟萃分析表明，包含饮食、饮酒、BMI和身体活动的健康生活方式评分依从性与较低的全因死亡风险相关。另一项荟萃分析发现，由四到五个生活方式因素构成的健康生活方式评分依从性与较低的癌症死亡风险相关。然而，大多数关于综合生活方式因素与死亡率的研究都是在西方人群中进行的，在亚洲人群中证据有限，因为亚洲人群在生活方式模式、遗传背景和疾病谱方面存在差异。
此外，先前的研究缺乏全面的膳食评估，或仅依赖于有限的、不能反映亚洲国家整体膳食质量的食物项目。在中国进行的一项全市前瞻性研究报告了健康生活方式评分与全因死亡风险之间的负相关；然而，该评估未包含膳食因素。日本协作队列研究仅纳入了水果、鱼、牛奶、蔬菜和豆类等有限数量的食物项目进行膳食评估。鉴于饮食是慢性病和死亡率的一个主要可改变的决定因素，纳入经过验证的膳食评估的生活方式指数可以提供更准确和文化相关的证据。本研究应用植物性饮食指数评估整体膳食质量。植物性饮食指数，如健康植物性饮食指数（hPDI）和不健康植物性饮食指数（uPDI），通过区分植物源性食物的健康程度来评估整体膳食质量。遵循健康植物性饮食指数（对健康植物性食物赋予正分，对不健康植物性食物和动物源性食物赋予负分）与较低的死亡风险相关。相反，遵循不健康植物性饮食指数（对植物性食物类别进行反向评分）在大型前瞻性队列（包括韩国人群）中与较高的死亡风险相关。
尽管传统的韩国饮食以植物性食物为主，但由于经常食用腌制蔬菜，某些植物性食物导致了高钠摄入。因此，本研究使用的植物性饮食指数能够根据植物源性食物的质量区分食物组。
在此背景下，我们构建了一个综合性的健康生活方式评分（HLS），纳入了吸烟状况、身体活动、饮酒、BMI以及基于植物性饮食指数的整体膳食质量指数，并利用与全国死亡记录相关联的大型、基于人群的韩国成人前瞻性队列数据，评估了遵循健康生活方式行为与全因、癌症和心血管死亡风险之间的关联。
材料与方法
研究人群
数据来源于韩国基因组与流行病学研究-健康体检者（KoGES_HEXA），这是一项基于人群的队列研究，旨在调查韩国成年人非传染性慢性病和生活方式相关风险因素。该队列招募了来自韩国主要大都市和中型城市的173,195名40-85岁的个体。基线检查在2004年至2013年间进行，死亡率信息更新至2023年12月。所有参与者均提供了书面知情同意书，研究方案获得了庆熙大学机构审查委员会的批准。
排除了基线时患有心血管疾病（心肌梗死、中风或心绞痛）或任何癌症的参与者。排除了没有关联死亡率数据的参与者。我们还排除了缺少任何健康生活方式评分（HLS）组成分信息的个体。排除了报告不切实际的总能量摄入的个体。排除了缺少协变量信息的个体。最终，共有111,633名参与者被纳入最终分析。
健康生活方式评分（HLS）的确定
生活方式信息在基线时通过标准化的自填问卷收集。利用这些数据，我们构建了健康生活方式评分（HLS），当参与者满足预定义的“健康”标准时，为五种生活方式行为中的每一种分配1分，否则为0分。这五个组成部分包括吸烟状况、身体活动、BMI、饮酒量和膳食质量。从不吸烟或已戒烟者被归类为符合健康吸烟标准。每周至少5天、每天进行≥30分钟中高强度活动的人被归类为身体活动积极。对于饮酒，我们将健康模式定义为从不饮酒或已戒酒者，或当前饮酒量男性≤40克/天、女性≤20克/天者。BMI通过测量的身高和体重计算得出，18.5–24.9千克/米2的值被归类为健康。这四个生活方式因素仅在基线测量，但膳食摄入量通过基线时和首次随访检查时进行的经过验证的食物频率问卷进行评估。为了评估整体膳食质量，我们使用了不健康植物性饮食指数（uPDI），该指数在KoGES_HEXA中显示出比健康植物性饮食指数（hPDI）与死亡率更强的关联。食物频率问卷项目被分为17个食物组，并分类为健康植物性（全谷物、水果、蔬菜、坚果、豆类、茶和咖啡）、不健康植物性（土豆、含糖饮料、甜点和甜食、咸味食物）或动物性食物（动物脂肪、乳制品、鸡蛋、鱼或海鲜、肉类、其他动物性食物）。根据摄入量五分位数，为每个食物组分配1到5分。对于不健康植物性饮食指数（uPDI），健康植物性食物反向评分（5-1），不健康植物性食物和动物性食物正向评分（1-5）。分数相加得到总分，范围从17到85。对于健康生活方式评分（HLS）的膳食组成部分，将处于底部40百分位的个体归类为健康饮食；在二次分析中，使用最低的25百分位。
通过对五个生活方式组成部分的分数求和，总分范围从0到5，分数越高反映对整体健康生活方式模式的依从性越好。此外，还构建了一个加权健康生活方式评分（范围：0-20分），根据依从程度为每个组成部分分配分级分数：吸烟（从不=4，已戒=2，当前=0），饮酒（无=4，少量=3，中度=2，重度=0），身体活动（积极[≥5次/周且≥30分钟/次]=4，中度积极[≥5次/周但<30分钟/次]=2，不积极=0），体重指数（BMI）（18.5-22.9千克/米2=4，23-24.9千克/米2=3，25-29.9千克/米2=2，≥30千克/米2=1，<18.5千克/米2=0），以及膳食质量（不健康植物性饮食指数uPDI五分位数：第1五分位数=4到第5五分位数=0）。
死亡的确定
死亡率信息通过统计厅提供的死亡证明数据库获取，时间从基线到2023年12月。死因根据《国际疾病分类第十次修订本》（ICD-10）进行识别和分类。全因死亡率定义为国家死亡登记系统中记录的因任何原因导致的死亡，心血管疾病死亡率的ICD编码为I05-I79，癌症死亡率的编码为C00-C97。
协变量
基线时，参与者完成了结构化问卷，报告人口统计学特征（年龄和教育程度）、疾病史（高血压和血脂异常）、家族史（心血管疾病和癌症）、绝经状态和激素替代疗法使用情况。疾病史通过自我报告的医生诊断进行评估，基线糖尿病的定义包括医生诊断为2型糖尿病、空腹血糖水平≥126毫克/分升或使用降糖药物或胰岛素治疗。
统计分析
基线特征总结为连续变量的均值和标准差，以及分类变量的频数和百分比。对于连续变量，基于变量分布的正态性使用Kolmogorov–Smirnov检验。随访人年从基线计算到死亡日期或随访结束日期，以先发生者为准。
使用多变量Cox比例风险回归模型来估计健康生活方式评分（HLS）与全因死亡率之间关联的风险比（HR）和95%置信区间（CI）。所有分析均按男性和女性分别进行。模型调整了年龄（岁）、教育水平、高血压病史、高脂血症病史、心血管疾病家族史、癌症家族史、基线糖尿病，以及仅针对女性的绝经状态和激素替代疗法使用情况。这些变量是基于先前文献及其与死亡风险已确立的关联而选择的。使用Schoenfeld残差评估比例风险假设，未检测到违反情况。通过将健康生活方式评分（HLS）作为有序变量来计算趋势P值。
为了检查潜在的效应修饰，在关键人口统计学和临床亚组中进行了分层分析。参与者按年龄、癌症家族史、心血管疾病家族史、高血压病史、基线糖尿病和绝经状态（仅女性）进行分层。通过将分层变量与健康生活方式评分（HLS）的交互项引入模型，并使用Wald检验评估交互项，来检验交互作用。
我们进行了两次敏感性分析。首先，通过将超重（体重指数BMI 25.0-29.9千克/米2）也评为健康，构建了一个修改后的健康生活方式评分（HLS）。其次，使用不健康植物性饮食指数（uPDI）的最低四分位数（而不是底部40百分位）作为膳食标准，构建了一个修改后的健康生活方式评分（HLS）。第三，开发了一个加权健康生活方式评分（范围：0-20分），根据依从程度为每个组成部分分配分级分数。为了最小化反向因果关系的潜在影响，我们在排除随访前2年内发生的死亡后重复了主要分析，并在排除随访前4年内发生的死亡后再次进行了分析。所有分析均使用SAS 9.4版进行，双侧P值<0.05被认为具有统计学意义。
结果
研究人群在不同健康生活方式评分（HLS）类别中的基线特征如表1所示。健康生活方式评分（HLS）较高的个体往往年龄较大、受教育程度较高，并且表现出更有利的生活方式特征，包括男性和女性中吸烟和重度饮酒的患病率较低。整个队列和分析队列的基线特征按性别分层呈现。
在1,538,490人年的随访期间，记录了5246例全因死亡、2362例癌症死亡和815例心血管死亡。对健康生活方式行为的更高依从性与较低的死亡风险持续相关。在多变量调整模型中，在男性中，处于最高健康生活方式评分（HLS）类别（得分5）的参与者与最低类别相比，全因死亡风险降低了35%。在女性中，相应的降低为62%。
在病因特异性死亡率方面也观察到类似的负相关。与最不健康组相比，健康生活方式评分（HLS）为5的男性癌症死亡风险降低38%，女性降低48%。对于心血管死亡率，最高的健康生活方式评分（HLS）类别显示男性风险降低66%，女性降低70%。在男性和女性中，健康生活方式评分（HLS）类别与癌症和心血管死亡之间的剂量反应趋势是一致的。为了进一步确认这些关联的稳健性，我们额外进行了一项分析，排除了基线患有糖尿病的参与者。结果与主要分析基本一致。
按潜在风险因素进行的分层分析显示，除了年龄和高血压病史外，各亚组之间的关联基本一致。12 years), history of hypertension (yes/no), history of hyperlipidemia (yes/no), family history of cardiovascular disease (yes/no), family history of cancer (yes/no), baseline diabetes (yes/no), and menopausal status (yes/no) and hormone replacement therapy use (yes/no) for women only.">健康生活方式评分（HLS）与全因死亡率之间的负相关在老年（≥55岁）中比在年轻成人（<55岁）中更强，在男性和女性中均如此。此外，观察到高血压病史的效应修饰，尽管模式因性别而异。除了整体生活方式评分外，还对每个单独组成部分进行了评估。逐一剔除分析得出了基本一致的结果。当从生活方式评分中剔除身体活动、体重指数（BMI）、饮酒或饮食时，与全因死亡率的负相关在男女两性中仍然具有统计学意义。然而，当剔除吸烟时，这种负相关在男性中减弱，而在女性中仍然显著。
敏感性分析支持了这些发现的稳健性。使用一个将超重也归类为体重指数（BMI）健康的修改后健康生活方式评分（HLS），一个基于不健康植物性饮食指数（uPDI）最低四分位数的修改后健康生活方式评分（HLS），以及一个加权健康生活方式评分（0-20分）都得出了一致的结果。此外，排除随访前2年或4年内发生的死亡并未实质性地改变健康生活方式评分（HLS）与死亡率结果之间的关联。
讨论
在这项针对韩国成年人的大型前瞻性队列研究中，我们观察到，遵循健康生活方式与全因、癌症和心血管死亡风险之间存在清晰的负相关，这在男性和女性中均如此。在男性中，最高的健康生活方式评分（HLS）类别与全因、癌症和心血管死亡风险分别降低35%、38%和66%相关，这是在调整了广泛的社会人口学和临床因素后得出的。在女性中，相应的降低分别为62%、48%和70%。这种关联的强度在老年成人（≥55岁）中比在年轻成人（<55岁）中更强。个体生活方式因素，包括饮食，均与全因死亡风险显著相关。然而，当从健康生活方式评分（HLS）中去除吸烟时，这种负相关减弱，特别是在男性中。总之，这些发现表明，更健康的生活方式特征在不同亚人群中带来了显著的生存益处，特别强调了戒烟的重要性。
我们的发现与先前的队列研究一致，表明生活方式的整体改善可以大幅降低死亡风险。在美国护士健康研究和卫生专业人员随访研究中，遵循五种低风险生活方式因素与全因死亡风险降低74%相关，心血管和癌症死亡率分别降低82%和65%。同样，一项对欧洲癌症与营养前瞻性调查（EPIC）队列的综述报告称，遵循四种健康生活方式行为——饮食、饮酒、体重指数（BMI）和身体活动——始终与较低的癌症死亡率相关。这些负相关也在2型糖尿病患者中观察到；在英国生物银行，更高的健康生活方式评分（HLS）依从性与全因、癌症和心血管死亡率分别降低58%、65%和43%相关。通过将多种生活方式组成部分（包括膳食质量、身体活动、吸烟状况、饮酒和体重指数BMI）整合到一个单一的生活方式指数中，我们的研究扩展了先前证据，展示了在具有不同生活方式模式和疾病流行病学的亚洲人群中死亡率风险的大幅降低。
所观察到的关联背后的生物学机制得到了先前关于个体生活方式因素和死亡率研究的支持。吸烟是氧化应激、全身炎症、内皮功能障碍和DNA损伤的公认驱动因素，共同增加了多种原因的死亡风险。定期的身体活动改善血管结构和功能，增强内皮反应性，并降低胰岛素抵抗，从而降低癌症和心血管死亡风险。保持更健康的体重指数（BMI）与较低的内脏肥胖和慢性炎症相关，这两者都与心脏代谢疾病的死亡率密切相关。过量饮酒会导致肝脏和胰腺损伤，破坏代谢稳态，并增加癌症和心血管事件的风险。最后，膳食质量在调节与长期生存相关的代谢途径中起着关键作用。富含健康植物性食物（如全谷物、豆类、水果、蔬菜和坚果）的饮食可以减少全身炎症、改善血脂谱并降低氧化应激，从而有助于降低心血管疾病和癌症的风险。
这些生活方式组成部分通过重叠但不同的生物学途径影响死亡率。因此，遵循多种健康生活方式行为（包括不吸烟、定期身体活动、健康的脂肪量、适度饮酒和高质量饮食）的个体可能在降低代谢性疾病发病率和相关死亡率方面获得累积益处。因此，本研究建议，以综合方式改善生活习惯，特别是在戒烟的条件下，有助于降低死亡率，而不是仅仅关注单一行为。
健康生活方式评分（HLS）与全因死亡率之间的关联在女性中比男性更强。女性对生活方式相关风险因素在生物学上可能更敏感。在一项基于美国成人的队列研究中，与男性相比，女性从相同剂量的定期运动中获得了更大的全因和心血管死亡风险降低收益。健康饮食模式与全因死亡率之间的关联在女性中也比男性更强。女性的基线死亡率通常较低，并且更持续、更准确地采取更健康的行为（例如吸烟较少、饮食更健康），使得生活方式评分能更精确地反映其真实的长期暴露情况。此外，激素因素、身体成分和代谢差异也可能改变生活方式因素如何影响疾病风险，从而在女性中产生更强的保护作用。
鉴于本研究中的“逐一剔除”分析，吸烟是韩国男性中健康生活方式评分（HLS）与死亡率关联的主要贡献因素。韩国的吸烟率男性远高于女性。与非吸烟者相比，吸烟者具有更高的全因和癌症死亡风险。因此，吸烟可能会削弱其他健康生活习惯对死亡率的益处，特别是在男性中。
健康生活方式评分（HLS）与全因死亡率之间的负相关在老年人中比在年轻人中更为明显。因此，老年人更健康的生活习惯，如较低的吸烟率和更有营养的饮食模式，可能对这一人群的死亡风险产生更强的影响。在韩国，年轻人的吸烟率一直在上升，40多岁人群的吸烟率最高。此外，韩国国民健康和营养调查的数据表明，与40-49岁的成年人相比，≥50岁的成年人保持了更高的膳食质量，这反映在他们的健康饮食指数得分上。
有趣的是，与体重正常的男性相比，超重男性的全因死亡风险较低。这种现象通常被称为“肥胖悖论”，已在患有慢性疾病（特别是心血管和肾脏疾病）的超重或肥胖个体以及老年人中被记录。然而，这些发现应谨慎解释，因为肥胖仍然是心脏代谢疾病发展的主要风险因素。超重个体可能从事更有利的健康相关行为，如坚持更健康的饮食、戒烟或增加身体活动，因为他们可能更关注自己的整体健康状况。
本研究的优势包括使用了大型基于人群的队列、较长的随访期（约18年）以及经过验证和重复的膳食评估。特别是，纳入了整体膳食质量指数以及对多种生活方式因素的详细综合评估，进一步增强了我们研究结果的稳健性。此外，各亚组之间关联的一致性和敏感性分析支持了估计效应的可靠性。然而，有几个局限性需要考虑。首先，生活方式因素仅在基线测量，随访期间可能发生的变化未被捕捉。其次，使用自填问卷评估某些生活方式因素可能存在测量误差。第三，可能发生错误分类，例如将已戒酒者与从不饮酒者一起归入健康类别。第四，大约三分之一的参与者被排除在分析样本之外，这可能影响了观察到的关联。最后，尽管我们调整了一系列全面的协变量，但收入或医疗保健可及性等残余混杂因素可能未能完全考虑。
结论
在这项针对韩国成年人的大型、基于人群的队列研究中，更高的健康生活方式依从性与较低的全因、癌症和心血管死亡风险密切相关。这些发现强调了采用和维持全面的生活方式方法的重要性，而不是孤立地针对单一行为，尤其强调戒烟和坚持健康的植物性饮食以降低死亡风险。未来需要进行研究，以阐明多维生活方式行为与长期生存之间关联的生物学机制，并进一步探索这些生物学反应中的性别差异。
