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本项研究在PCOS患者中，揭示了VAI定义的代谢风险与独特的神经营养因子（BDNF, NGFβ）-脂肪因子谱的关联。高VAI与较高的BDNF、不利的脂肪因子失衡（A/L, A/R）相关，而低VAI与较高的NGFβ、有利的脂质谱相关，提出“神经营养因子-脂肪因子轴”的概念，为PCOS的代谢异质性提供了新的整合性生物学视角。
1. 引言
多囊卵巢综合征（PCOS）是全球育龄期女性最常见的内分泌疾病之一，发病率约为10%-15%。该综合征不仅表现为生殖功能紊乱，更被广泛认为是一种复杂的代谢病症，其特征包括胰岛素抵抗（IR）、血脂异常、内脏性肥胖和升高的心血管代谢风险，这些特征显著促进了2型糖尿病和心血管疾病的长期发展。
内脏性肥胖在PCOS相关的代谢紊乱中扮演了关键角色。功能失调的内脏脂肪组织作为一个活跃的内分泌器官，分泌脂肪因子和生物活性介质，影响胰岛素敏感性、脂质代谢和低度炎症。内脏脂肪指数（VAI）整合了人体测量学指标和血脂参数，已发展成为一种评估内脏脂肪功能失调和心血管代谢风险的实用替代标志物，在PCOS女性中可能优于体重指数（BMI）。
在这种复杂的代谢-生殖框架内，神经营养因子已成为连接代谢与内分泌调节的潜在分子介质。除了在神经元生长和存活中的经典作用外，神经营养因子在脂肪组织、卵巢和外周代谢器官中均有表达，参与能量稳态、脂质代谢、胰岛素敏感性和类固醇生成的调控。神经生长因子β（NGFβ）与卵巢功能和类固醇生成的联系更为明确，但关于其在PCOS心血管代谢风险中的作用数据仍然稀少且不一致。
脂肪因子如瘦素、脂联素和抵抗素进一步调节PCOS中的代谢和炎症通路。值得注意的是，脂肪因子比值，包括脂联素/瘦素比值（A/L）和脂联素/抵抗素比值（A/R），已被提出作为脂肪组织功能失调和胰岛素抵抗的敏感指标，相比单一脂肪因子水平能提供更深入的病理生理学见解。
虽然PCOS中神经营养因子和脂肪因子的个体作用已有研究，但它们在基于VAI定义的内脏性肥胖和心血管代谢风险中的整合关联尚未在单一队列中得到探索。因此，本研究旨在探讨PCOS女性中，根据VAI分层后循环脑源性神经营养因子（BDNF）和NGFβ水平、脂肪因子比值以及心血管代谢参数的差异，及其与血脂组分、胰岛素抵抗指数和雌二醇水平的关系。
2. 结果
2.1. 基于VAI分层的临床与人体测量学特征
高VAI组的PCOS女性在年龄和身高方面与低VAI组无显著差异。相比之下，高VAI女性表现出显著更高的体重和BMI（p < 0.001）。反映中心性肥胖的参数，包括腰围、臀围、腰臀比（WHR）和腰高比（WHtR），在高VAI组均显著升高（p < 0.01–0.001）。此外，高VAI女性的收缩压显著更高（p < 0.05），而舒张压在组间无显著差异。
2.2. 脂肪因子与神经营养因子
高VAI组循环瘦素和抵抗素浓度有升高趋势，而脂联素水平显著降低（p = 0.001）。因此，两组间的A/L和A/R比值差异显著，高VAI PCOS呈现出不利的脂肪因子平衡偏移（p < 0.01–0.001）。高VAI女性的循环BDNF水平显著升高，而NGFβ浓度在低VAI组显著更高。
2.3. 葡萄糖稳态与胰岛素抵抗；血脂谱与致动脉粥样硬化指数
组间空腹血糖水平相当。然而，高VAI女性表现出显著升高的空腹免疫反应性胰岛素浓度和HOMA-IR值，表明胰岛素抵抗加剧。VAI组间观察到脂质代谢的显著差异。高VAI组表现出显著更低的高密度脂蛋白胆固醇和更高的甘油三酯水平。低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇浓度相当；然而，高VAI女性的非高密度脂蛋白胆固醇和致动脉粥样硬化指数显著升高，表明具有更强的致动脉粥样硬化脂质表型。
2.4. 激素参数
低VAI和高VAI PCOS患者之间的促性腺激素或类固醇激素参数无统计学显著差异。雌二醇、雄激素水平、性激素结合球蛋白和游离雄激素指数仅显示出数值差异，而无统计学意义。
2.5. 相关性分析
瘦素与BMI、WHR、WHtR、HOMA-IR、甘油三酯、非高密度脂蛋白胆固醇和BDNF水平呈强正相关，与脂联素呈负相关。
脂联素与人体测量学指标呈负相关；与甘油三酯、致动脉粥样硬化指数和HOMA-IR呈负相关。
BDNF与总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇呈正相关，与A/L比值呈负相关。
相比之下，NGFβ与非高密度脂蛋白胆固醇呈负相关，与高密度脂蛋白胆固醇呈正相关。重要的是，NGFβ还与血清雌二醇水平呈显著正相关。
2.6. 多元回归分析
在模型1（人体测量学模型）中，评估了BMI、WHtR、HOMA-IR和血脂参数作为循环神经营养因子的预测因子。在模型2（基于VAI的模型）中，VAI作为内脏肥胖的综合标志物取代了BMI和WHtR。在此模型中，VAI和非高密度脂蛋白胆固醇与BDNF独立相关，而高密度脂蛋白胆固醇和雌二醇与NGFβ独立相关。
2.7. 相关性网络与热图可视化
Spearman相关分析评估了关键人体测量学、代谢、脂肪因子和神经营养因子标志物之间的成对关系，包括BMI、WHtR、HOMA-IR、血脂组分、BDNF、NGFβ、A/L和A/R比值以及雌二醇。生成的热图可视化了所有相关的强度和方向，突出了正负关联的集群。相关网络说明了整合关系，显示高VAI与BDNF和致动脉粥样化脂质聚集，而NGFβ与高密度脂蛋白胆固醇和雌二醇聚集，表明根据心血管代谢风险，PCOS中存在不同的神经营养因子-脂肪因子模式。
3. 讨论
在本研究中，高VAI女性表现出显著不利的人体测量学和代谢特征，包括升高的BMI、WHR和WHtR，反映了明显的中心性肥胖，同时伴有升高的空腹免疫反应性胰岛素和HOMA-IR，表明胰岛素抵抗增强。这些发现与大量证据一致，表明内脏肥胖而非全身性肥胖，是PCOS心血管代谢风险的主要驱动因素。
在脂质方面，高VAI组观察到的异常——表现为甘油三酯、非高密度脂蛋白胆固醇和致动脉粥样硬化指数升高，同时高密度脂蛋白胆固醇降低——反映了一种经典的致动脉粥样硬化代谢表型。
在脂肪因子方面，高VAI女性瘦素浓度有升高趋势，而脂联素水平显著降低，导致A/L和A/R比值显著降低。这种脂肪因子失衡被广泛认为是PCOS中脂肪组织功能失调的标志。
我们的神经营养因子分析揭示了根据VAI定义的心血管代谢风险的不同模式。循环BDNF浓度在高VAI女性中较高，并且与瘦素和致动脉粥样硬化脂质组分呈正相关。研究结果支持后一种观点，并表明高VAI女性中BDNF升高可能代表了对内脏肥胖相关代谢应激的代偿性反应，可能受到血脂异常和瘦素信号传导的调节。
与BDNF相反，NGFβ水平在低VAI女性中较高，并且与高密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇和雌二醇浓度呈有利关联，表明在低风险PCOS表型中存在潜在的保护性神经营养-内分泌特征。在我们的队列中观察到的NGFβ与雌二醇之间的强正相关，因此与神经营养因子信号传导与卵巢类固醇生成途径相互作用的概念是一致的，并可能有助于PCOS中更有利的内分泌和代谢特征。
多元回归模型的结果进一步强化了这些关联的稳健性。在模型2中，VAI和非高密度脂蛋白胆固醇与BDNF独立相关，而高密度脂蛋白胆固醇和雌二醇与NGFβ独立相关。
相关性热图和网络进一步强调了这些相互联系，显示BDNF与VAI和致动脉粥样硬化脂质组分聚集，而NGFβ与雌二醇和有利的脂质参数聚集。A/L比值作为连接胰岛素抵抗、血脂异常和内脏肥胖的关键整合性标志物出现。
基于这些发现，我们提出了PCOS中的一个“神经营养因子-脂肪因子轴”：内脏肥胖诱导脂肪因子失衡，从而调节循环神经营养因子。升高的BDNF反映了与血脂异常相关的代谢应激信号，而保留的NGFβ则支持卵巢类固醇生成和有利的脂质处理。
这项研究存在一些局限性。横断面设计排除了VAI、脂肪因子、神经营养因子和代谢参数之间的因果推断。另一个重要的局限性是缺乏年龄匹配的非PCOS对照组。因此，我们的研究结果无法区分PCOS本身与内脏肥胖相关的独立贡献。循环BDNF和NGFβ可能不能完全反映脂肪组织、卵巢或中枢神经系统中的组织特异性表达或局部信号传导。此外，虽然VAI代表了一种经过验证的内脏肥胖替代标志物，但未进行基于影像学的直接量化。
4. 材料与方法
这项横断面研究纳入了100名根据2003年鹿特丹标准诊断为PCOS的女性。参与者根据内脏脂肪指数（VAI）被分为低风险（低VAI，n=50）和高风险（高VAI，n=50）两组。VAI是根据Amato等人提出的性别特定公式计算的。应用1.9的阈值来定义增加的内脏脂肪组织功能失调和心血管代谢风险，如最初在高加索人群中描述和验证的那样。
采集了人体测量学和临床数据，包括体重、身高、腰围、臀围和血压。在月经周期的卵泡期，采集空腹静脉血样用于实验室分析。测量了空腹血糖、空腹胰岛素、血脂谱、标准激素参数、神经营养因子和脂肪因子。胰岛素抵抗通过稳态模型评估（HOMA-IR）进行评估。使用市售的酶联免疫吸附测定试剂盒测定血清脂肪因子和神经营养因子水平。计算了脂肪因子比值。血清促性腺激素、性类固醇和性激素结合球蛋白水平通过自动化学发光免疫分析法测定。
使用SPSS软件进行统计分析。使用Kolmogorov-Smirnov检验评估数据分布。根据数据分布，使用Student's t检验或Mann-Whitney U检验进行组间比较。构建了两个独立的多元线性回归模型，以尽量减少潜在的多重共线性。进行相关分析以探讨人体测量学指标、代谢参数、脂肪因子和神经营养因子之间的关联。基于Spearman相关矩阵生成相关性热图和网络分析，以提供变量间相互关系的整合性概述。
5. 结论
我们的研究表明，PCOS女性中由内脏肥胖驱动的心血管代谢风险与独特的神经营养因子和脂肪因子特征相关。高VAI与BDNF水平升高以及不利的A/L和A/R比值相关，反映了肥胖相关的代谢应激和胰岛素抵抗。相反，低VAI女性中较高的NGFβ浓度可能表明具有保护性的神经营养和内分泌调节作用，包括有利的脂质处理和雌二醇调节。这些发现强调了双重的神经营养因子-脂肪因子轴作为PCOS中代谢和内分泌改变的潜在整合性介质。重要的是，本研究超越了证实PCOS中内脏肥胖与代谢异常之间的既定关联，通过识别与VAI定义的心血管代谢风险相关的独特神经营养因子特征，提供了一个多维度的风险分层框架，可能有助于未来PCOS管理中基于生物标志物的精准医疗方法。
