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本综述系统阐述了衰老的本质是能量与信号代谢失调的慢性过程，核心在于葡萄糖代谢紊乱与NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）缺乏。文章指出，年龄相关的NAD+缺失会破坏细胞能量代谢、损伤修复（如DNA修复）及信号通路（如sirtuins和PARPs活性），从而引发“炎性衰老”（inflammaging），并累及大脑、心脏、骨骼肌等高能耗器官。补充NAD+前体（如NMN、NR）是目前延缓衰老相关代谢功能障碍（如2型糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病）的潜在策略。
衰老是一个以机体进行性崩溃为特征的慢性破坏性过程，最终导致对稳态的失控。在这一复杂进程中，葡萄糖作为最重要的代谢物，其代谢紊乱与辅酶NAD+的年龄相关性缺乏，构成了衰老分子基础退化的核心。
1. 衰老
生命可被描述为一系列由环境能量驱动、并由内外信号调节的代谢过程。而衰老，则表现为生理适应机制的逐渐衰退。其标志包括稳态和能量代谢紊乱、线粒体功能障碍、干细胞耗竭、自噬效率低下等，形成一个能量失衡的恶性循环，最终导致被称为“炎性衰老”的慢性病理状态。这种状态与NAD+稳态受损和葡萄糖依赖性能量代谢缺陷密切相关。
2. 衰老细胞的代谢功能障碍
所有生命过程都受磷酸盐和钙信号（Ca2+）的基础性调控。随着年龄增长，这种相互作用的破坏会导致关键功能受损。在细胞层面，细胞呼吸产生的ATP是生命活动的能量货币。心脏和骨骼肌等高机械负荷器官是ATP合成的主要来源。心肌细胞主要从乳糜微粒获取能量，但过量的脂肪酸积累会破坏全身葡萄糖代谢。
3. 衰老细胞中葡萄糖代谢的衰退
细胞活力与代谢状态的最终衡量标准是产生的三磷酸腺苷（ATP）量，而ATP水平主要取决于糖酵解和细胞呼吸的效率。乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）作为糖酵解的最终产物，是细胞呼吸的燃料，也是脂质生成和蛋白质乙酰化的基石。Sirtuin等蛋白去酰基酶依赖NAD+来执行修复和解毒功能，但衰老细胞中的NAD+缺乏会损害这些过程。
4. 年龄相关的NAD缺乏对细胞能量代谢的影响
辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）在能量代谢和细胞信号传导中起着至关重要的作用。细胞内NAD+水平随年龄增长而系统性下降，这种缺乏通过限制能量生产、DNA修复和基因组信号传导，在衰老过程中扮演关键角色。NAD+消耗酶，如聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP-1）和sirtuins，在衰老和细胞死亡中非常重要。
5. 犬尿氨酸途径的缺陷
犬尿氨酸途径是色氨酸分解的主要生化途径，也是NAD+从头合成的起点。在衰老相关的炎症状态下，兴奋毒素的产生可能增加，同时NAD+的从头合成受到抑制，这与神经精神疾病密切相关。
6. 年龄相关的钙信号变化
能量代谢失调的恶性循环受多种因素影响，包括钙代谢。在高能量需求的细胞中，细胞内钙离子（Ca2+）的积累会导致大量细胞死亡。降钙素在调节体内钙磷代谢中起关键作用，其循环水平随年龄增长而逐渐降低。骨钙素是一种由成骨细胞产生的蛋白质，其在血液中的浓度也倾向于随年龄下降。
7. 情绪压力与衰老
任何全身性能量不足都会通过压力发出信号。在老年人中，葡萄糖代谢紊乱可导致慢性压力和焦虑加剧。长期高水平的皮质醇和肾上腺素会促进破骨细胞活性，导致骨质流失。睡眠期间，肝葡萄糖代谢的衰退会导致与糖毒性和脂毒性相关的病理过程。慢性压力还会显著破坏肠道微生物群，影响肠-脑轴。研究表明，运动行为可对大脑功能产生积极影响，其中鸢尾素（irisin）是潜在介质，它能穿过血脑屏障，帮助减少神经退行性变和神经炎症。
8. 衰老对运动行为的影响
主动运动是生命的基本表达。随着年龄增长和体力活动减少，骨骼肌储存葡萄糖的能力受损，这种下降源于年龄相关的肌肉量逐渐减少和肌肉中糖原的积累，后者可能变得有毒。
9. 衰老细胞中回收与从头合成过程的平衡
蛋白质和脂质的回收过程对于维持生命过程和细胞稳态至关重要。细胞代谢状态的主要信号是AMP。AMP水平的增加会增强AMP活化蛋白激酶（AMPK）的活性。另一个与葡萄糖相关的重要代谢途径是己糖胺生物合成途径，它调节包括糖基化在内的多种翻译后修饰。糖基化是长寿细胞中最常见的蛋白质修饰。
10. 衰老线粒体的变化
线粒体更新的动态过程对于优化细胞能量代谢至关重要。线粒体功能障碍和能量代谢受损是神经退行性疾病的关键特征，这与过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC1-α）的表达或活性降低有关。PGC-1α在具有显著氧化代谢的组织中高表达，它能根据当前需求调整细胞能量代谢。
11. 衰老的溶酶体
溶酶体也是高度动态的细胞器。年龄相关的溶酶体活性下降会导致未降解底物的不可逆积累。在衰老细胞中，细胞呼吸减少导致ATP生成减少，从而长期损害溶酶体功能。
12. 衰老组织的形态异常变化
能量代谢不足会对所有细胞生化过程产生负面影响，包括形态发生。糖萼是细胞膜周围的保护性外层，由糖胺聚糖、蛋白聚糖和各种糖蛋白组成。在衰老或炎症状态下，内皮糖萼可能受损，导致血管通透性增加。病理性心血管结构钙化是与衰老相关的常见并发症。在老年人中，血液中高水平的磷酸盐和钙通常与ATP水平下降同时发生。人类细胞只能合成和利用N-乙酰神经氨酸（Neu5Ac）。因此，食用含有高浓度外来蛋白质N-羟乙酰神经氨酸（Neu5Gc）的红肉和乳制品，可能诱发炎症、疾病过程和加速衰老。肌肽（Carnosine）作为一种抗糖化剂，有助于中和活性氧（ROS）以及氧化应激期间细胞膜中脂肪酸过氧化产生的α,β-不饱和醛。
13. 我们能阻止衰老过程吗？
系统性衰老是一个不可逆的过程。衰老的早期迹象通常涉及葡萄糖代谢紊乱，尤其是在大脑、心脏和肌肉等高能量需求的器官中。目前，旨在阻止烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）下降的疗法似乎非常有前景。补充NAD+前体，特别是烟酰胺核糖苷（NR）和烟酰胺单核苷酸（NMN），可以恢复生理性NAD+水平，有效缓解代谢综合征，改善心血管和肌肉功能，并减缓神经退行性变。口服NAD+前体代表了一种逆转与衰老相关的生理损伤的潜在策略。总体而言，NAD+疗法似乎通过减缓年龄相关的代谢功能障碍而产生有益的生理效应。
